Endocrinologia: il diabete

Appunti del modulo di endocrinologia

Diabete mellito

A seconda dell'età della popolazione, la prevalenza del diabete varia. In una fascia dai 65 anni in su, la prevalenza è circa del 30%.

Definizione di diabete mellito (DM)

Un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da un metabolismo anormale dei carboidrati causato da un deficit di insulina assoluto o relativo che provoca iperglicemia cronica.

• Non basta connettere il DM a iperglicemia, ma quest'ultima deve essere appunto cronica. Una forma tipica di iperglicemia è quella da stress, i cui esiti rimandano spesso al diabete, ma effettivamente di diabete non si tratta.

Quando si ha deficit assoluto di insulina parliamo di DM di tipo I, quando il deficit è relativo parliamo di DM di tipo II.

Pancreas

Funzioni

Controllo fisiologico dell'omeostasi glucidica (equilibrio controllato tra il rilascio epatico di glucosio, assorbimento intestinale di glucosio, disponibilità del glucosio dal muscolo scheletrico e dal tessuto adiposo).

Il pancreas è una ghiandola mista: la funzione endocrina è esercitata dagli isolotti di Langerhans, che presentano le cellule beta, le quali producono insulina riversandola nel torrente ematico per il trasporto del glucosio. La funzione esocrina riguarda la produzione di succo pancreatico, trasportato a livello dell'intestino per andare a tamponare l'acidità del contenuto proveniente dallo stomaco.

Pancreasectomia è la rimozione totale della ghiandola.

Funzione endocrina: il glucagone è prodotto dalle cellule alpha ed è iperglicemizzante. Dentro le isole di Langerhans, oltre alle alpha e beta cellule, ci sono le delta che producono somatostatina, e le gamma che producono la grelina (ormone della fame). La regolazione della glicemia vede forte interazione paracrina all'interno di queste popolazioni cellulari interne al pancreas.

In condizioni normali il glucosio viene trasportato dall'insulina e immagazzinato a livello epatico e muscolare sotto forma di glicogeno. Il SNC usa glucosio in maniera molto privilegiata. Un buon funzionamento di questo meccanismo fa sì che il glucosio immagazzinato sia usato a fini di produzione di ATP, e si eviti la neoglucogenesi a partire dagli aminoacidi.

Il glucagone chiude i canali di ingresso del glucosio circolante nelle cellule per evitare che venga messo a disposizione del SNC. Esso stimola la gluconeogenesi a partire da substrati quali proteine e acidi grassi.

Relazioni temporali tra glicemia, insulina e glucagone

Nel DM2 il glucagone viene prodotto in eccesso durante la notte.

Classificazione

DM1: dovuto a distruzione delle beta cellule, causa autoimmunitaria. Si tratta di distruzione cellulo-mediata accompagnata dall'aumento di specifici autoanticorpi, quindi a fini di diagnosi si misurano questi anticorpi per confermare che si tratti di DM1. Nell'adulto LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults).

DM2: dovuto a scarsa produzione di insulina o mancanza di recettori. Si parla di insulino-resistenza causata anche da scarso movimento ed eccessivo introito calorico, ormai sempre più comuni in età giovanile.

Specifici tipi di diabete dovuti ad altre cause: sindromi di diabete monogenico, come il diabete neonatale e il MODY (diabete giovanile con insorgenza durante la maturità), malattie del pancreas esocrino (fibrosi cistica e pancreatiti), farmaci o diabete indotto da sostanze chimiche, tipo statine, e malattie esocrine (acromegalia: eccesso di GH, sindrome di Cushing - iperproduzione di ACTH).

Diabete gestazionale: diabete diagnosticato nel secondo o terzo trimestre di gravidanza chiaramente non conclamato prima della gestazione.

Funzionamento del DM II

Insulino-resistenza e insulino-secrezione: originariamente si ha un quadro di normo-glicemia, poi si sviluppano i vari fattori di rischio: fumo (nicotina), aumento di peso, sedentarietà, che portano a resistenza insulinica. Le beta cellule, se questa iperglicemia (dovuta a glucotossicità e lipotossicità, quindi rispettivamente elevate quantità di zuccheri e lipidi circolanti) non viene curata, iniziano a funzionare sempre meno.

Le cellule beta nel DM II possono avere alterazioni funzionali:

• Perdita della prima fase di secrezione insulinica
• Ridotta conversione da proinsulina ad insulina.

Possono avere anche alterazioni strutturali:

• Riduzione massa insulare
• Riduzione massa beta cellulare
• Riduzione dei granuli secretori di insulina.

Ciò che esce dal pancreas prende una via preferenziale verso il fegato. Nel diabetico anche dopo aver mangiato, il fegato continua a rilasciare glucosio, nel sano ciò non accade. Nel diabetico ci sono 52% di cellule alpha, quindi, giustamente viene prodotta una quantità maggiore di glucagone.

Fisiopatologia del DM II

Oltre ad essere dovuta a insulino resistenza, deficit insulinico relativo, è dovuto anche a ridotta attività incretinica.

Sistema incretinico: quando il glucosio arriva alle cellule gastrointestinali, vengono mandati dei segnali al pancreas per prepararlo all'ondata di glucosio prossima. Gli ormoni incretinici sono GLP-1 e GIP (peptidi che stimolano insulina in modo glucosio dipendente): ovvero, il loro effetto di secrezione insulinica ha luogo solo se c'è iperglicemia. Dopo la produzione di questi ormoni, il 90% viene degradato da enzima DPP-IV, il resto agisce su diversi bersagli.

GLP-1 viene secreto in risposta all'assunzione di cibo. A livello neurale promuove sazietà e riducendo la fame; a livello gastrico rallenta lo svuotamento. A livello di pancreas diminuisce la secrezione di glucagone e fa aumentare quella di insulina glucosio-dipendente, mentre a livello epatico riduce la produzione di glucosio.

Nel diabetico l'effetto incretinico si riduce. È una conseguenza del diabete. Il diabetico produce meno GLP-1 ed è resistente al GIP. Quindi, nel DM II c'è secrezione ridotta di GLP-1 e attività normale, mentre si ha secrezione normale di GIP ma attività assente.

Ottetto causale del DM II

Insulino-resistenza centrale: diabete da alterazione del segnale insulinico a livello centrale che facilita il compromesso utilizzo dei nutrienti. Si ha lipolisi e deposito di adipe pancreatico, epatico con conseguenze infiammatorie quali ad esempio steatosi epatica.

Ruolo del rene: poco impattante il ruolo di gluconeogenesi del rene. Più impattante sarebbe il ruolo di normalizzatore della glicemia nel sano, ma in realtà in situazione di iperglicemia il rene riassorbe glucosio.

Diabete mellito di tipo I

Disordine metabolico causato da una progressiva e selettiva distruzione, su base autoimmune, delle cellule beta del pancreas endocrino in soggetti geneticamente predisposti.

Nella storia naturale dello sviluppo di questa patologia concorrono, in primis, la predisposizione genetica a partire dai primi anni di vita; in seguito, eventi autoimmunitari portano ad una progressiva diminuzione del rilascio di insulina.

Il periodo definito "luna di miele" è una fase che può presentarsi a distanza di qualche tempo dalla diagnosi dopo che la terapia è stata iniziata, dopo che le dosi di insulina si riducono. È una sorta di rinvigorimento delle beta cellule; può durare qualche settimana o mese e non si presenta in tutte le persone. In seguito, il fabbisogno di insulina deve risalire perché comunque è continua e progressiva la distruzione delle beta cellule, indice di terminazione della luna di miele.

Patogenesi DM I: cellulo-mediata, anticorpi epifenomeno utili come prevenzione e predizione.

Caratteristiche differenziali del DM I e DM II

• Sintomatologia: per il DM I può capitare un esordio brusco ma non sempre. Nel tipo II i sintomi sono quasi assenti o lenti.
• Chetosi: viraggio dell'organismo verso l'utilizzo dei lipidi. Si manifesta ovviamente quando non abbiamo insulina, quindi nel DM I, ed è assente nel DM II.
• Peso: Nel DM I la popolazione è generalmente sovrappeso. Secondo la letteratura un'estrema obesità in età infantile può causare infiammazione della beta cellula e conseguentemente diabete, quindi c'è complesso rapporto peso-diabete.
• Nel DM I viene data insulina per evitare che il nostro corpo perda glucosio con le urine, meccanismo che provoca perdita di peso. I farmaci insulinici di anni fa erano non sempre affidabili perché si presentava sempre un po' di glicosuria.
• Complicanze: già all'esordio di un DM II si trovano complicanze, mentre in un DM I le complicanze compaiono non prima di alcuni anni dopo la diagnosi.
• Autoimmunità: Nel DM I abbiamo gli autoanticorpi elevati, nel DM II no.
• Terapia: il tipo I, visto il deficit assoluto di insulina, richiede assolutamente terapia a base di essa, mentre nel tipo II si devono prediligere soprattutto dieta, farmaci orali, analoghi degli ormoni incretinici, ma anche insulina.

Sia sul tipo I e II lavorano sia aspetti ambientali che genetici. Ci sono aspetti comuni fra i due.

Diagnosi

In presenza di sintomi di malattia la diagnosi può essere fatta con glicemia casuale >200 mg/dl.

La cronicità si dimostra con la presenza di sintomi: mancata produzione di insulina, che genera tanto glucosio nelle urine (glicosuria), che a sua volta provoca elevato richiamo di acqua e quindi si manifesta poliuria. A questa consegue una polidipsia (elevata sete). La persona tende a perdere peso poiché il corpo sta utilizzando le proteine come substrato per produrre glucosio, che non arriva alle cellule vista la mancanza di insulina, e sia perché lo sta perdendo attraverso le urine. La persona perde quindi peso, ma aumenta lo stimolo della fame.

Conseguenza dell'elevata glicosuria possono essere infezioni urinarie: in presenza di candidosi o altre infezioni urinarie un controllo della glicemia è utile.

Può anche esserci un danno vascolare: i capillari guasti prevedono un minore flusso sanguigno e quindi per esempio le ferite non guariscono.

Nei maschi la mancanza di erezione è dovuta a deficit vascolari e deficit nervosi: la glicemia influenza la trasmissione nervosa. In presenza di costanti deficit dell'erezione si viene sottoposti ad un controllo della glicemia.

Parestesie: condizione medica caratterizzata da un'alterata percezione della sensibilità ai diversi stimoli sensitivi (termici, tattili, dolorifici).