Endocrinologia

Gesmundo endocrinologia

Introduzione

L'endocrinologia è l'insieme di organi, tessuti e cellule preposte al coordinamento e all'integrazione dell'attività cellulare dell'organismo al fine di mantenere l'omeostasi. Le funzioni chiave del sistema endocrino sono:

• Regolazione del bilancio idroelettrico, del volume circolante e della pressione arteriosa
• Regolazione del bilancio energetico, della mobilizzazione delle riserve energetiche, dell'utilizzazione di tali riserve e del loro immagazzinamento
• Regolazione del bilancio calcio fosforo (ad esempio regolazione del cuore)
• Coordinamento delle risposte contro-regolatorie metaboliche ed emodinamiche dello stress (ogni tipo di stress, emorragia, stress emotivo, stress idrico, infiammazione)
• Regolazione della riproduzione, dello sviluppo, della crescita e dell'invecchiamento

I protagonisti del sistema endocrino sono tre: le ghiandole endocrine, gli ormoni e gli organi bersaglio. Le ghiandole riversano il loro secreto nel liquido interstiziale (e quindi, ma non sempre, nel circolo sanguigno o nel circolo linfatico). Le ghiandole non sono anatomicamente legate tra di loro (diversamente da altri sistemi). Sono distribuite in tutto l'organismo. Gli ormoni prodotti dalle ghiandole endocrine agiscono sulle cellule bersaglio.

Possono essere distinti a seconda della natura chimica:

• Derivati da amminoacidi
• Proteine
• Steroidi

Gli ormoni circolano in forma libera come le amine o peptidi idrofili oppure legati a proteine di trasporto (ormoni steroidei e amine lipofile), grazie a questo possono essere trasportati nell’ambiente acquoso sanguigno. Alcuni ormoni possono essere anche legati all’albumina, una proteina plasmatica davvero molto abbondante che fa da carrier di ormoni stabilizzandoli e aumentando l’emivita (per lunghi trasporti nel sangue), gli organi bersaglio esprimono i recettori specifici per gli ormoni.

Le ghiandole endocrine

Le ghiandole endocrine sono distribuite in tutto l'organismo, ma queste possono fare parte di un sistema endocrino confinato (in cui vi è una popolazione cellulare preponderante) oppure di un sistema endocrino diffuso (dove ci sono poche cellule endocrine frammiste a popolazioni prevalentemente non endocrine). Un esempio di sistema endocrino confinato è la tiroide, che produce solo ed esclusivamente gli ormoni tiroidei. In altri tessuti le cellule sono diffuse. Con la ricerca negli anni si è scoperti che oltre alle classiche ghiandole endocrine come la tiroide, le gonadi, il surrene, in realtà ogni organo possiede una piccola componente endocrina, che secernono sostanze come citochine infiammatorie, molecole regolatorie, che regolano l’organo stesso oppure modificano altri bersagli. Un esempio è il tessuto adiposo, che ormai viene chiamato organo adiposo, distribuito in tantissime zone. Non ha semplicemente una funzione di storaggio, ma ormai si è scoperto che i depositi di grasso sono collegati e che gli adipociti sono composti da diversi sub popolazioni, white, brown, pink ecc. Inoltre, il tessuto adiposo produce ormoni, produce adipokine, leptina e tantissime altre molecole che regolano tantissimi tessuti come muscolo, pancreas, fegato e intestino. Le cellule cardiache, le cellule renali e tante altre producono ormoni. E questi sono i sistemi endocrini diffusi.

Ormoni

Come detto precedentemente, gli ormoni sono classificati in base alla struttura chimica e sono divisi in tre grandi categorie:

• Ormoni derivati da amminoacidi: tiroxina, triiodotironina, adrenalina
• Ormoni peptidici (che sono proteine): GH, glucagone, insulina, PTH, ADH, ossitocina
• Ormoni steroidei: cortisolo, aldosterone, estrogeni, testosterone, progesterone

Gli ormoni derivati da amminoacidi chiamati amine, e gli ormoni peptidici circolano in forma libera; invece, le ammine lipofile e gli steroidi viaggiano legate a proteine di trasporto. Dopo la secrezione, gli ormoni possono essere trasportati sia in forma libera che legate a proteine di trasporto che ne condizionano molto l'emivita! Gli ormoni che di solito non sono legati a proteine di trasporto possono avere una breve emivita di circa qualche minuto (come ad esempio gli ormoni peptidici come l'insulina, l’ACTH) oppure essere molto più stabili come ad esempio gli ormoni glicoproteici (FSH, LH, TSH che durano ore). Alcuni ormoni sono dotati delle proprie specifiche proteine, ad esempio, IGF1 viaggia legato alla sua IGF Binding protein. La componente libera degli ormoni circolanti è quella biologicamente attiva. Il legame degli ormoni con proteine di trasporto permette di mantenere l'ormone in circolo per tempi maggiori e di facilitarne il rilascio agli specifici tessuti bersaglio. Ad esempio, gli ormoni sessuali sono trasportati dalle globuline sexual binding protein. Tuttavia, esistono anche ormoni molto meno presenti (con funzioni più marginali) derivati dall’acido retinoico. I retinoidi sono molecole ormonali che vanno ad agire sulla retina e sull’occhio. Oppure, tutti gli ormoni che derivano dall’acido arachidonico.

Organi e cellule bersaglio

Gli organi bersaglio sono tutti quegli organi che esprimono gli specifici recettori per un ormone. L'azione degli ormoni sulle cellule bersaglio avviene tramite il legame con questi recettori che possono appartenere a differenti tipologie di trasduzione del segnale:

• Recettori accoppiati a proteine G
• Recettori con attività tirosin chinasica intrinseca (quando dimerizzano le proprie subunità)
• Recettori con dominio citoplasmatico legato a tirosin chinasi
• Recettori con dominio citoplasmatico legato ad attività guanilato ciclasica
• Recettori nucleari

A seconda del tipo di recettore la risposta può essere più o meno rapida. Bisogna conoscere molto bene i recettori in endocrinologia. Ogni ormone ha un suo recettore specifico. L’organo quando rilascia l’ormone, quando distanza è molto lunga e l’ormone viene immesso nel sangue si tratta di segnalazione endocrina, quando il target è nelle vicinanze, come ad esempio le cellule vicine, la secrezione è paracrina, quando la cellula produce da sola ormoni per se stessa si tratta di secrezione autocrina. Nei tumori le cellule divengono in grado di autoprodursi tutte le molecole necessarie sovra regolando la secrezione autocrina. Il carcinoma a piccole cellule polmonari riesce a prodursi in modo autonomo ADH (non viene prodotto nel polmone normalmente) ma con quella trasformazione de novo è possibile produrre quell’ormone che crea disordine elettrolitico.

Gli ormoni immessi in circolo raggiungono tutti i distretti corporei ed agiscono con diversi meccanismi. La loro azione consiste nel modificare l’attività delle cellule, influire su sopravvivenza e proliferazione e sul metabolismo. Gli effetti biologici di ciascun ormone possono essere:

• Singoli: azione selettiva su un solo tipo di cellula/organo bersaglio (es. TSH e tiroide)
• Multipli: azione su differenti popolazioni di cellule bersaglio.

Gli effetti biologici di diversi ormoni inoltre possono essere:

• Sinergici: l’effetto di un ormone si somma o moltiplica a quello dell’altro
• Antagonisti: l’effetto di un ormone è contrastato dall’effetto opposto di un altro ormone (es. regolazione della glicemia da parte di insulina e da parte del glucagone)
• Modulatori: l’effetto di un ormone è attenuato o amplificato da un altro ormone (es. Angiotensina II promuove vasocostrizione renale ma stimola anche produzione di molecole con effetto vasodilatatorio)

Generalmente possiamo determinare, per ogni secrezione ormonale, una secrezione basale (più o meno costante) alterata da dei picchi, dati da determinati impulsi, in cui la ghiandola altera la produzione di uno o più ormoni prodotti. Tali fluttuazioni hanno cadenze temporali abbastanza regolari per cui si può identificare un vero e proprio ritmo secretorio (BIORITMO) che può essere:

• Circadiano (circa 24 h)
• Ultradiano (frequenza maggiore di ogni 24 h)
• Infradiano (frequenza minore di ogni 24 h)

La maggior parte dei bioritmi sono circadiani: la concentrazione ematica ormonale fluttua da valori massimi intorno a certe ore (AZIMUT) per poi scendere a valori minimi (NADIR), per poi risalire al ciclo successivo (es. Cortisolo/ACTH o GH e PRL). Ritmi ultradiani si possono sovrapporre al circadiano con burst episodici più o meno ampi o ravvicinati (es. TSH). Esempio di ritmo infradiano sono le fluttuazioni degli ormoni sessuali nei 28 giorni del ciclo mestruale.

Controllo della secrezione

Data l’importanza della regolazione della secrezione ormonale, quest’ultima è regolata da diversi meccanismi di controllo multipli: neuronali (mediante neurotrasmettitori), ormonali (feedback negativo o feed-forward), nutrizionali, ambientali (luce, stress, fame etc.).

Il feedback è un circuito chiuso nel quale l’effetto prodotto sull’organo bersaglio dall’ormone si riflette ad influenzare la ghiandola endocrina. La cellula produce un ormone che va ad agire su una cellula B, la quale come risposta produrrà un altro ormone che fungerà da feedback negativo. Non si avrà un loop continuo. In alternativa nei feedback lunghi, la cellula B produce un altro ormone che va a stimolare una cellula C, in questo caso da A a C si dice che vi è un feedback lungo. Da A a B il feedback era corto. Se una cellula agisce su sé stessa producendo un ormone in modo autocrino si dice che il feedback è ultracorto. Nei tumori manca il feedback negativo ultracorto.

Ipotalamo e ipofisi

A questo livello il sistema nervoso e l’apparato endocrino cooperano dal punto di vista funzionale e sono in situazione di reciproca dipendenza. Il concetto di asse ipotalamo-ipofisario, infatti, esprime proprio questo rapporto di correlazione tra i due grandi sistemi di comunicazione, dove l’uno influenza l’attività dell’altro e ne è a sua volta influenzato. Il sistema presenta ricca vascolarizzazione (rete portale ipofisaria che collega l’ipotalamo all’ipofisi). Il sangue che arriva all’ipofisi giunge mediante l’arteriola ed esce mediante la vena adenoipofisaria. I due protagonisti sono ipotalamo + ipofisi. L’ipotalamo è la struttura nervosa centrale che contiene tantissimi neuroni e che ha funzione regolativa di tutti i processi del corpo. L’adenoipofisi invece è la struttura intermedia tra SNC e sistema endocrino, per la sua posizione proprio superiore al naso è molto fragile, poiché attaccata al resto del SNC solo da un piccolo peduncolo, in caso di un forte trauma cranico può capitare che lo sfenoide si sposti e che recida l’adenoipofisi. In quel caso il paziente non muore perché grazie alla terapia farmacologica è possibile somministrare tutti gli ormoni necessari. Anche un tumore della adenoipofisi comporta la rimozione dell’adenoipofisi. Si hanno forti disturbi metabolici ma si sopravvive.

L’ipofisi è una ghiandola contenuta nella sella turcica nel contesto dell’osso sfenoide, è divisa in due parti:

• Adenoipofisi (lobo anteriore)
• Neuroipofisi (lobo posteriore)

Le due parti sono completamente diverse.

Neuroipofisi

La neuroipofisi è una propaggine del SNC, contiene i prolungamenti dei nuclei ipotalamici (popolazione di neuroni con determinate caratteristiche) localizzati nell’ipotalamo che sono:

• Nucleo sopraottico
• Nucleo paraventricolare

All’interno della neuroipofisi ci sono i capillari, molto fitti che raccoglie i bottoni sinaptici degli assoni dei nuclei. Quindi sono i neuroni che producono gli ormoni e mediante il sistema capillare della neuroipofisi li rilasciano in circolo. I due ormoni rilasciati dall’ossitocina sono ossitocina + ADH (o vasopressina). Tuttavia, vengono prodotti anche piccole quantità di serotonina, dopamina e altri neurotrasmettitori.

Ossitocina, chiamato l’ormone dell’amore, è un ormone che influenza il comportamento dell’uomo, non solo ha effetti fisiologici. I due effetti fisiologici sono:

1. Promuovere il rilascio del latte dalla ghiandola mammaria (NON produzione! Quello lo fa la prolattina), le cellule della ghiandola mammaria sono ricche di recettori per l’ossitocina, l’ossitocina ne determina la contrazione.
2. Contrazione uterina durante il parto. Per indurre un parto si somministra ossitocina.

Il tipo di feedback che possiede l'ossitocina è un feedback positivo. L'ossitocina stimola la produzione della prolattina che è l'ormone deputato alla produzione del latte. Inoltre, regola tutti i comportamenti sessuali, sociali e parentali a seconda della specie animale. La sua funzione è quella di produrre latte e contrazioni uterine; quindi, determina comportamenti che vanno a creare un ambiente sicuro per il nascituro, in quel momento non è essenziale cercare nuovi partner. In modelli murini, l’ossitocina promuoveva la ricerca di una sorta di monogamia, l’ossitocina determina anche la perdita della libido per dare maggiori attenzioni al bambino. Se non vi è la disponibilità di nutrienti, il nostro organismo arresta la produzione del latte. Infatti, quando le donne sono soggette a forti stress o malattie, interrompono la produzione del latte materno. Anche gli uomini producono ossitocina, chiaramente venendo a meno le due funzioni fisiologiche, sono partite le ricerche sulla funzione comportamentale regolata da questo ormone.

ADH - Antidiuretico

L’ormone ADH è il secondo ormone rilasciato dalla neuroipofisi. Viene anche chiamato vasopressina e determina la regolazione dell’equilibrio idrosalino del corpo. Questo peptide di soli 9 amminoacidi ha due importanti target:

1. A livello renale (soprattutto a livello del tubulo distale) induce il riassorbimento di acqua e riduce di conseguenza la diuresi. Effetto di ritenzione idrica.
2. A livello delle cellule muscolari lisce dei vasi, induce la contrazione e quindi l’aumento della pressione! Ci sono recettori specifici per l’ADH sulla parete dei vasi.

I nuclei ipotalamici che producono l’ADH sono regolati da osmorecettori, ovvero recettori che rilevano la pressione osmotica del sangue. Quando la pressione è troppo bassa, questi si attivano e stimolano l’escrezione di ADH che ripristina la pressione fisiologica aumentandola. Altro stimolo che porta alla regolazione dell’ADH è la sete. Se si rilevano scarse concentrazioni di sali nel sangue, viene stimolata l’assunzione di liquidi, che spengono gli osmometri ipotalamici (feedback negativo). Se non fosse possibile assumere liquidi, in quel caso i neuroni ipotalamici produrrebbero ADH per riassorbire acqua nel rene e prevenire in questo modo la disidratazione. Vi sono recettori anche a livello carotideo, grosso vaso che regola la pressione. La vasopressina determina l’aumento di pressione.

• Deficit di ADH diabete insipido (per traumi ipofisari). Questo paziente rilascia tantissima urina, una diuresi deregolata porta alla disidratazione. Può essere causato da traumi, tumori, un problema sull’organo target quindi un deficit del recettore della vasopressina.
• Troppo ADH molto rara, alcuni tipi di carcinoma polmonare possono produrre molecole che non c’entrano niente, come l’ADH e questo determina ipertensione ed eccessiva ritenzione idrica.

L’ADH lega specifici recettori, che si suddividono principalmente in due gruppi:

• V1 = si suddivide in V1a e V1b. V1a si trova in fegato, rene e vasi periferici, quando viene stimolato determina vasocostrizione, aggregazione piastrinica, gluconeogenesi. Invece V1b si trova nel SNC, quindi anche sull’adenoipofisi, stimola la secrezione di ACTH e di prolattina. Entrambi i recettori V1 attivano la via di segnale mediata da fosfatidilinositolo calcio.
• V2 = espresso sul rene e sulla membrana basolaterale dei dotti collettori, attiva il pathway dell’adenilato ciclasi / AMPc. L’ADH o vasopressina L’AVP, mediante il legame con i recettori di tipo V2, promuove l’inserimento della proteina acquaporina-2 (AQP2; canale per il passaggio dell’acqua) a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali tubulari, aumentandone quindi il riassorbimento.

Adenoipofisi

La neuroipofisi era una propaggine del SNC, formata dai prolungamenti dei neuroni dell’ipotalamo. L'adenoipofisi invece è una ghiandola vera e propria organizzata a cordoni caratterizzata da cellule a funzionalità ormonale diversa. In essa si distinguono cellule molto diverse tra di loro (caratterizzabile da colorazioni diverse, ciascun gruppo secerne il suo specifico ormone). Le cellule tireotrope producono il TSH, l’ormone che andrà ad agire sulla tiroide e la stimolerà a produrre i due ormoni tiroidei T3 e T4. Le cellule corticotrope producono ACTH, che arriverà alla ghiandola surrenalica, le cellule lattotrope che producono la prolattina, le cellule somatotrope che producono il GH ed infine le cellule gonadotrope che producono le due gonadotropine FSH e LH che stimolano la produzione delle gonadi degli ormoni sessuali e del loro mantenimento. Ci sono poi anche piccole molecole prodotte che sono le endorfine e le encefaline, l’ormone melanotropo. Ci sono cinque grandi famiglie cellulari.

Derivazione embriologica. Quindi nell’adenoipofisi embriologicamente parlando, queste cinque famiglie derivano da due linee cellulari:

1. T-PIT marcatore, PIT sta per pituitario. Questo gruppo di cellule che esprime il T-PIT fa parte del sistema POMC = sistema pro-opiomelanocortina, cellule adibite alla produzione del POMC, precursore di altre proteine, quando il POMC viene clivato.