Diabete

Diabete

La biochimica del diabete

Tutte le forme di diabete sono dovute ad un'alterazione della funzione dell’insulina. Abbiamo delle forme limitate, dovute solo a carenza di insulina (diabete di tipo 1) e altre forme dovute ad un’associazione tra resistenza e carenza di insulina.

Il diabetico tipo 1, al momento della diagnosi, ha dal 10 al 20% della quantità delle beta cellule che ha una persona sana perché il processo autoimmune è rivolto contro le beta cellule e scompare quando è morta l’ultima beta cellula, il che si verifica dopo 1 o 2 anni dalla diagnosi. Poi le beta cellule non ci sono più e il processo autoimmune si spegne; le complicanze del diabete non dipendono dal processo autoimmune ma dal deficit insulinico.

L’insulina è una proteina che deriva dal precursore proinsulina che viene clivato in 3 punti così formando le due catene dell’insulina (legate insieme da due ponti disolfuro) e il peptide C (terzo segmento). Per sapere quante beta cellule sono rimaste in un soggetto diabetico si valutano i peptidi C che dopo un anno o due dall’esordio è pari a zero.

Classificazione del diabete

Il diabete si classifica in due grandi classi: il diabete insipido e il diabete mellito; entrambi sono chiamati diabete per la presenza di poliuria ma nel diabete insipido c’è un difetto di vasopressina.

Sono dette forme primitive quelle che coinvolgono l’insulina e le beta-cellule, si dicono invece secondarie quelle forme che sono secondarie ad altre malattie come:

• Le malattie del pancreas, che possono complicarsi con il diabete:
  • Neoplasie
  • Carcinomi con asportazione del pancreas
  • Emocromatosi che è un accumulo di ferro a livello del pancreas che porta a reazioni di ossidazione
  • Fibrosi cistica dove i pazienti producono muco denso che si accumula a livello del dotto di Wirsung e nei canali pancreatici occludendoli, facendo ristagnare gli enzimi pancreatici danneggiandoli
  • Pancreatite
• Le endocrinopatie, malattie a carico del sistema endocrino che causano una produzione scorretta di ormoni che determina il diabete come:
  • Acromegalia: eccesso di ormone della crescita prodotto in conseguenza ad un adenoma ipofisario (tumore benigno a carico dell’ipofisi). Nel bambino causa un aumento della statura, mentre nell’adulto crescono le estremità del corpo e si ha tendenza all’iperglicemia.
  • Sindrome di Cushing: dovuta ad un adenoma ipofisario o surrenale o ad un carcinoma surrenale i quali producono cortisolo o può essere dovuta a causa iatrogena dal medico che è costretto a somministrare cortisolo per una malattia cronica.
  • Feocromocitoma: tumore delle ghiandole surrenali che produce catecolamine che hanno un effetto iperglicemizzante.
  • Aldosteronoma: tumore benigno che produce aldosterone, iperglicemizzante.
• Da farmaci, che inducono iperglicemia come i glucocorticoidi.
• Da virus, come ad esempio il virus della parotite che può localizzarsi nel pancreas.
• Da sindromi genetiche complesse associate a diabete
• Diabete gestazionale

Ci sono delle sindromi di diabete immuno-mediato come la Stiff-man syndrome, patologia autoimmune neurologica. Una sindrome con il diabete è la sindrome di Wolfram, i pazienti hanno diabete mellito, diabete insipido, sordità e cecità; è molto rara, è dovuta ad una proteina coinvolta nel processo di maturazione di diverse proteine come insulina e vasopressina.

Diabete di tipo 1

Il diabete di tipo 1 è di origine immunologica ed è dovuto ad un attacco autoimmune contro le cellule beta del pancreas con una conseguente carenza di produzione di insulina. Il processo autoimmune si conclude quando va in apoptosi l’ultima cellula, l’individuo con una malattia autoimmune è suscettibile allo sviluppo di malattie autoimmuni diverse. Per quanto riguarda la malattia diabetica il processo si conclude con la morte dell’ultima beta-cellula. Se effettuassimo un trapianto di beta-cellule le cellule della memoria del donatore sarebbero in grado di montare una risposta immune. Il diabete di tipo 1 è dovuto alla carenza di insulina.

Diabete di tipo 2

Il diabete di tipo 2 invece è dovuto ad una condizione di resistenza di insulina associata a ridotta secrezione. Dall’obesità si passa al diabete conclamato quando oltre alla resistenza all’insulina dovuta al tessuto adiposo si ha una riduzione della secrezione di insulina. Le due forme principali di diabete un tempo si chiamavano diabete giovanile e dell’adulto, poi insulino-dipendente e non insulino-dipendente, ora si chiamano tipo 1 e tipo 2. È chiaro che il diabete di tipo 1 ha un picco di insorgenza in età pediatrica, ma si possono avere delle forme autoimmuni che insorgono in età adulta. Non si può chiamare insulino-dipendente perché anche nel diabete di tipo 2 c’è una carenza di insulina. La distinzione è basata sull’eziologia e patogenesi (tipo 1 eziologia autoimmune e tipo 2 eziologia metabolica).

Il diabete di tipo 1 insorge attivamente con un picco intorno ai 10 anni di età. Si ha una grave compromissione delle beta-cellule, l’esordio è acuto con tendenza alla chetoacidosi con possibile coma.

Il diabete di tipo 2 ha un picco di insorgenza dopo i trent’anni, ma sono stati trovati dei bambini con forma monogenica. Il diabete di tipo 1 è trattato subito con insulina, quello di tipo 2 può essere trattato nel primo periodo tramite la dieta e l’esercizio fisico perché nella maggior parte dei casi è dovuto alla massa del tessuto adiposo, fino a quando non c’è una progressione e bisogna somministrare farmaci ipoglicemizzanti orali che stimolano il pancreas a rilasciare insulina. Anche nel diabete di tipo 2 abbiamo perdita delle cellule beta del pancreas ma non sarà mai completa come nei soggetti autoimmuni, non è mai oltre il 50% neanche nell’anziano.

Classificazione OMS

La classificazione OMS distingue il diabete tipo 1 (insulino-dipendente 5-10% casi) dal diabete di tipo 2 (non insulino-dipendente 90-95% casi). Il diabete tipo 2 si distingue per la presenza di obesità (80% casi) o meno (20% casi).

Il diabete genetico, dovuto a difetti monogenici a carico delle beta-cellule o a carico dell’azione dell’insulina. Poi c’è il diabete mellito gestazionale e altri tipi di diabete mellito secondari a particolari condizioni e sindromi. La forma più comune è il diabete tipo 2, probabilmente un insieme di varie forme con diverso grado di insulino-resistenza e carenza di insulina. Evolve nel tempo.

Il diabete di tipo 1 è dovuto a perdita progressiva di beta-cellule, alla diagnosi hanno già una carenza insulinica completa. Non è reversibile, dovuto ad un processo autoimmune.

Per quanto riguarda le forme monogeniche si hanno difetti genetici di glucochinasi (MODY2), altre forme patogeniche distinti in difetti della funzione delle beta-cellule e difetti dell’azione dell’insulina.

Meccanismi di secrezione dell’insulina a livello della beta cellula

Il glucosio entra attraverso il trasportatore GLUT 2, un enzima chiave in questo processo è la glucochinasi anche per definire la sensibilità della beta cellula all’insulina. Il cosiddetto MODY2 (Maturity-Onset Diabetes of the Young 2, Diabete mellito di tipo 2) è dovuto al difetto di glucochinasi, è quindi necessaria una quantità maggiore di glucosio per stimolarla.

La produzione di ATP inibisce l’azione di un canale del K ATP-dipendente, costituito da due subunità proteiche una delle quali costituisce il recettore per alcuni farmaci ipoglicemizzanti orali utilizzati per la cura del diabete mellito di tipo 2, come le sulfaniluree e meglitinide. L’inibizione del canale del K nella cellula beta ne provoca la depolarizzazione con l’apertura dei canali del Ca, il cui ingresso induce la liberazione dell’insulina. Tutti questi passaggi devono avvenire correttamente per liberare l’insulina con successo.

Recettore per l’insulina

È un recettore transmembrana costituito da due unità, una delle due ha attività tirosinchinasica che viene attivata quando si interagisce con l’insulina. Va incontro ad autofosforilazione e fosforila anche altri substrati come IRS-1. Ciò attiva altre vie di segnalazione.

La fosforilazione di IRS più l’apochinasi AKT permette la fosforilazione di GLUT4, induce la produzione di NO (ossido nitrico) che ha un effetto di vasodilatazione; ha un effetto sul metabolismo di carboidrati, proteine e lipidi e induce un segnale di replicazione e sopravvivenza cellulare (segnale che viene dato anche dalla via delle MAP-chinasi). La via delle MAP-chinasi permette inoltre di avere un effetto di vasocostrizione grazie alla produzione di endotelina. Gli obesi affetti da sindrome metabolica hanno resistenza all’insulina, la via delle MAPK funziona e infatti hanno iperinsulinismo. Hanno una produzione di endotelina e vasocostrizione, mentre la resistenza si esplica sulla via IRS-1 AKT cui viene meno lo stimolo di vasodilatazione determinato dall’ossido nitrico.

Fondamentali effetti metabolici esercitati dall’insulina negli organi bersaglio

Fegato: aumenta la sintesi di glicogeno, riduce la neoglucogenesi, aumenta la sintesi di lipidi nel tessuto adiposo.

Tessuto adiposo: induce la lipolisi, aumenta il deposito dei trigliceridi e aumenta l’assunzione del glucosio.

Muscolo: Aumenta l’assunzione del glucosio, aumenta l’ossidazione del glucosio e aumenta la sintesi del glicogeno.

Trasportatori del glucosio

Ne esistono di diversi tipi nei tessuti:

• GLUT4 è presente nel muscolo scheletrico, tessuto adiposo e fegato
• GLUT2 è presente a livello delle cellule beta

Nel digiuno l’insulina si riduce e la via di trasduzione del segnale mediata dal recettore insulinico non è adattiva e il glucosio non può entrare mentre dopo il pasto aumenta l’insulina e il GLUT4 viene esposto e il glucosio entra.

Nel post-pranziale aumenta la glicemia e ciò stimola la produzione di insulina tramite il trasportatore GLUT2 sulla cellula beta. Viene aumentato l’utilizzo del glucosio e la sintesi del glicogeno. Durante il digiuno viene meno l’insulina e prevalgono gli ormoni iperglicemizzanti; la glicemia è mantenuta da glucagone e glucogenesi.

Ormoni ipo e iperglicemizzanti

Esistono delle patologie endocrine caratterizzate da iperglicemia che possono condurre al diabete.

Gli ormoni ipoglicemizzanti sono insulina, GIP, leptina e adiponectina che hanno un effetto affine all’insulina; adiponectina è un agonista, aumenta la sensibilità all’insulina; GIP aumenta la secrezione dell’insulina; leptina ha un effetto opposto all’insulina e il glucosio entra nelle cellule quando viene esposto GLUT4, aumenta quindi la sensibilità.

Gli ormoni iperglicemizzanti con azione diretta sono glucagone, catecolamine, glicocorticoidi, ormone della crescita, resistina (antagonista).

Hanno effetto iperglicemizzante, ma con azione indiretta le citochine che determinano resistenza all’insulina e ormoni prodotti durante la gravidanza come estradiolo, progesterone, prolattina e lattogeno placentare.

Il termine insulino-resistenza indica che l’insulina ha una risposta alterata dopo l’interazione con il suo recettore. Nel caso del diabete di tipo II abbiamo una resistenza selettiva, dunque non tutte le vie sono inibite.

Per valutare la resistenza all’insulina vengono utilizzati vari indici, tra cui l’indice HOMA (Homeostasis model assessment) viene valutato sul prelievo a digiuno. È il parametro che ci indica se i livelli di insulina sono adeguati alla glicemia.

Difetto di Glucochinasi (MODY2)

La glucochinasi degrada il glucosio aumentando la formazione di ATP che induce il meccanismo di liberazione dell’insulina. MODY è un termine vecchio: Maturity Onset Diabetes of the Young. Attualmente si usa “deficit di glucochinasi”.

Questi pazienti hanno una ridotta sensibilità della beta-cellula all’insulina: rispondono per livelli più elevati di glicemia. Altri invece hanno difetti genetici nell’azione dell’insulina come difetti di fattori che sono coinvolti nella sintesi e nella funzione.

Diabete mellito

Il termine diabete deriva dal greco διαβαίνω (passare attraverso) e indica la abbondante produzione di urina. Con il termine diabete mellito si identificano una serie di patologie caratterizzate da iperglicemia dovuta a difetti nella secrezione dell’insulina o ad alterazioni nella risposta all’insulina stessa.

Era già conosciuto dagli antichi Greci ma solo nel 1921, Banting e Best riuscirono a trattare i pazienti con pancreatici. Nel 1922 venne isolata per la prima volta l’insulina. Il diabete mellito è una sindrome caratterizzata da poliuria e da iperglicemia. La definizione non considera la glicosuria poiché nonostante ci sia, e sia responsabile della poliuria, quello che conta è la glicemia che deve essere maggiore di 126 mg/dl a digiuno. L'iperglicemia dipende dalla carenza di insulina e dalla resistenza alla stessa.

Il diabete mellito è una malattia frequente e con elevato tasso di complicanze. In Italia la prevalenza è di circa 5%, ma se si considera anche l’intolleranza al glucosio, valutata con test da carico, arriva a 6-7%. Il diabete di tipo 2 è molto più frequente di quello di tipo 1. Il diabete tipo 2 è una condizione progressiva, in quanto evolve nel tempo; infatti nell’individuo obeso, prima abbiamo la resistenza all’insulina con iperinsulinismo ma senza iperglicemia, poi si associa anche la carenza insulinica ed evolve verso il diabete conclamato quindi con iperglicemia a digiuno. Nonostante, in questa patologia, l’insulina assuma valori bassi, non si raggiunge mai lo 0; anche nel diabetico di lunga data avremo al massimo una perdita del 50% delle beta cellule.

I criteri diagnostici sono indicati dalla glicemia a digiuno, dalla glicemia due ore dopo carico orale di glucosio (OGTT). Si valuta anche HbA1C, ovvero l’emoglobina glicata (che è andata incontro a glicazione non enzimatica), non viene alterata la funzione dell’emoglobina, ma è un’indicazione del compenso metabolico del paziente nei tre mesi precedenti (vita del globulo rosso = 120 giorni), se i livelli sono maggiori di 5,7% ci sono stati dei picchi glicemici nei mesi precedenti.

Il test OGTT si fa quando si sospetta che ci sia una situazione di insulino-resistenza ad esempio in un individuo obeso con livelli di glicemia oltre 100 mg/dl a digiuno. Dopo il carico si vede come sale e scende la glicemia nel tempo. A volte viene valutata la glicemia a spot (in un momento casuale della giornata), se è sopra i 200 mg/dl è segno di diabete.

Criteri diagnostici per il diabete mellito

• Glicemia >200 mg/dl in prelievo normale non in relazione ai pasti
• Glicemia a digiuno >126 mg/dl
• Glicemia a 2 ore >200 mg/dl in corso di carico orale con glucosio (75g nell’adulto; 1,75 g/kg peso nel bambino)

Negli adulti si dà un’aliquota standard, mentre per i bambini si va a profilo di peso come per i farmaci. La caratteristica più importante è costituita dalla glicemia a digiuno (Fasting Plasma Glucose, FPG), che viene utilizzato anche a livello di screening negli individui con più di 45 anni. OGTT viene usato come esame di secondo livello nei pazienti dubbi.

Il grafico mostra delle curve di glicemia in pazienti diversi. All’inizio nel paziente sano la glicemia è sotto i 100 mg/dl e dopo il digiuno è più bassa di quella di partenza. Il secondo individuo ha 100 mg/dl a digiuno, raggiunge quasi 250 mg/dl dopo il carico (30 min), a un’ora è ancora a 200 mg/dl e a digiuno (3 ore) non è ancora tornato ai livelli di partenza. Questa è una curva da carico di un individuo con resistenza all’insulina. Il terzo individuo ha una curva da diabetico: parte già da 126 mg/dl arriva oltre i 250 mg/dl e a 3 ore la glicemia supera ancora i 200 mg/dl.

Diabete mellito di tipo 1

Insulino-dipendente, è caratterizzato da totale distruzione delle β cellule. È associato a particolari aplotipi del sistema HLA e questo è uno dei fattori genetici conosciuti; i fattori genetici di predisposizione sono diversi dal tipo 1 al tipo 2 e se si considera la ricorrenza familiare, questa è maggiore nel tipo 2. Come si riconosce il coinvolgimento del sistema autoimmune: all’esordio si osservano degli auto-anticorpi ma in realtà il grosso del danno viene arrecato dai linfociti T; all’esordio, comunque, si identificano anticorpi contro l’insulina e le cellule β, quando le cellule sono state distrutte gli anticorpi spariscono. Il picco di incidenza è intorno ai 10 anni, ma può avvenire anche in età minore, ed è sempre un esordio acuto: il bambino di colpo sta male e viene portato dai genitori in ospedale.