Chimica farmaceutica e tossicologica I

Chimica farmaceutica e tossicologica

Acidi bicarbossilici e derivati degli acidi carbossilici

La formula dell’acido carbossilico è R-(C=O)-OH. Se reagisce con una base viene deprotonato formando lo ione carbossilato. A partire dall’acido carbossilico, per reazione con altre molecole, è possibile ottenere derivati dell’acido stesso per sostituzione del gruppo OH con un altro gruppo sostituente. Possiamo ottenere:

• Un cloruro acilico
• Un’anidride
• Un estere
• Un’ammide

Tutti questi derivati non hanno le stesse proprietà e la stessa reattività: per come li ho riportati, sono ordinati dal più al meno reattivo (in realtà le ammine hanno una reattività quasi pari a zero). Tutti questi composti se messi in soluzione acquosa tendono a idrolizzare, ma anche in questo caso c’è chi darà idrolisi più facilmente e chi meno.

In particolare, il cloruro acilico e l’anidride non avranno problemi, mentre l’estere e l’ammide (rispettando l’ordine di reattività) avranno più difficoltà. L’estere riuscirà a dare idrolisi solo fornendo calore e in presenza di acidi o basi forti, mentre l’ammide allo stesso modo darà idrolisi solo con un riscaldamento prolungato e sempre in presenza di acidi e basi forti. Quindi estere e ammidi sono i meno reattivi e quelli che vanno incontro a idrolisi più difficilmente.

Ammidi e risonanza

Le ammidi in particolare sono le meno reattive con i nucleofili perché, se andiamo a scrivere la loro formula di risonanza, vediamo che c’è un’alta localizzazione della carica negativa. Inoltre, richiedono molta più energia per idrolizzare perché il legame N-C=O è molto duro. L’estere invece, nonostante altri fattori, è comunque più facile da idrolizzare.

NB: L’ammide non si formerà mai per reazione diretta tra l’acido carbossilico e un’ammina alifatica. Perché? Perché l’acido carbossilico ovviamente si comporta da acido, mentre l’ammina si comporterebbe da base. Per reazione tra un acido e una base si forma un sale e non l’ammide. Per ottenere l’ammide, l’acido dovrebbe prima reagire con qualcos’altro.

• SOCl₂ o cloruro di tionile: è uno dei reattivi principali che usiamo per ottenere il cloruro acilico. Questo reattivo è il cloruro acido di H₂SO₃ (acido solforoso), vedi quaderno. Nella formula del cloruro di tionile, S può sembrare ibridato sp², ma in realtà è ibridato sp³ perché la vera struttura di questo reattivo è una struttura in cui S forma 3 legami e ha un doppietto di non legame. Se sostituisco Cl con un generico atomo X, viene fuori che il cloruro di tionile è una molecola chirale, perché S avrebbe 4 sostituenti diversi. Potrei avere quindi due enantiomeri che sono uno l’immagine speculare dell’altro. SOCl₂ subisce una SN2 perché è tetraedrico.

Formazione del cloruro acilico

La reazione di formazione del cloruro acilico vede come reagenti l'acido carbossilico e SOCl₂. Si forma un’anidride mista che sarà un intermedio altamente instabile e alla fine della reazione, quando otterrò il cloruro acilico, avrò come prodotto di scarto due gas: HCl e SO₂, che si allontaneranno dall’ambiente di reazione.

• PCl₅: un altro reattivo per ottenere il cloruro acilico. Questo però è un precursore di armi chimiche, quindi è sempre molto complicato averlo a disposizione per via di una serie di leggi e controlli che si effettuano nel momento in cui viene richiesto, soprattutto se si ordinano grandi quantità di questo reattivo. In questa reazione il prodotto di scarto è O=PCl₃, cioè ossicloruro di fosforo o cloruro di fosforile.

Per evitare la formazione di cloruro acilico tramite questi due reattivi e rendere la reazione più semplice si può usufruire di un terzo reattivo: il dimetil formammide con cloruro di ossalile. Il cloruro di ossalile va a clorurare la forma enolica dell’ammide. Il dimetil formammide è un catalizzatore, infatti non partecipa attivamente alla formazione del cloruro ma va solo a velocizzare il processo e ce lo ritroviamo alla fine della reazione. I sottoprodotti di questa reazione sono CO e CO₂, entrambi dei gas. Questa reazione è vantaggiosa perché non mi serve riscaldare ed è molto veloce.

Acetali

Acetale è sinonimo di chetale. Infatti, acetale deriva da aldeide, chetale deriva da chetone, ma oggi li usiamo indifferentemente. Cos’è l’acetale? L’acetale è un derivato dei composti carbonilici che reagiscono con alcoli in presenza di un catalizzatore acido.

Nella reazione di formazione dell’acetale, io passo evidentemente dal carbonio del carbonile che è ibridato sp² a un atomo di carbonio sp³ e nel mezzo della reazione arrivo ad un intermedio, l’emiacetale.

Questa reazione è caratterizzata dalla presenza di numerosi equilibri. Una reazione di equilibrio non arriva mai a completamento, se voglio però che una reazione all’equilibrio vada in una certa direzione e quindi se voglio forzare l’equilibrio per non avere una miscela di prodotti (di partenza e finali), allora opero con un eccesso di alcol oppure con un eccesso di acqua a seconda della direzione della reazione e quindi di quale prodotto devo ottenere.

Quindi i due requisiti fondamentali per forzare l’equilibrio sono:

• Eccesso di reagente
• Allontanamento del sottoprodotto

Come vediamo nell’immagine, da sinistra a destra (quindi quando voglio ottenere l’acetale) dovrò operare con un eccesso di alcol e allontanare l’acqua, che è il sottoprodotto; da destra a sinistra invece (quando voglio riottenere il gruppo carbonilico di partenza) opererò con un eccesso di acqua allontanando l’alcol.

Struttura dell’acetale

Per riconoscere l’acetale è necessario avere un atomo di carbonio legato a due eteroatomi, che potranno essere uguali o distinti (acetale misto).

Acetale ciclico

Si ottiene per reazione tra un gruppo carbonilico e un diolo (molecola con due gruppi OH a distanza 1,2 o 1,3 e a seconda della struttura avrò un acetale ciclico a 5 o a 6 termini). La formazione di anelli a 5 o a 6 termini è energeticamente favorita. Ci sono poi anche altri anelli, come quello a 3 termini che non è energeticamente favorito ma se si crea la possibilità si formano rapidamente. NB: gli acetali ciclici sono più stabili degli acetali aciclici.

Se si osserva l’immagine, nel prodotto di partenza sono presenti diversi acetali, due ciclici e uno aciclico. In soluzione acquosa l’unico acetale che andrà incontro a idrolisi e riformerà il composto carbonilico sarà l’acetale aciclico essendo meno stabile. Per questa loro instabilità in ambiente acquoso si parla di protezione dell’acetale. Per protezione si intende infatti un mascheramento temporaneo dell’acetale durante la sintesi per proteggerlo e ripristinarlo in un secondo momento, a reazione conclusa.

Come già detto nell’acetale C può essere legato a un qualsiasi eteroatomo, ed è per questo che parliamo di:

• Mono- o ditioacetali: quando l’eteroatomo è lo zolfo (mono se si ha un gruppo OH e uno SH, di se sono entrambi gruppi SH)
• Amminoacetali o amminali: se l’eteroatomo è l’azoto

Se avessimo un 6-idrossiesanone, il gruppo OH reagirebbe col carbonile della stessa molecola e formerebbe un ciclo a 6 (molto stabile e favorito) con formazione di un emiacetale che sarà in equilibrio col prodotto di partenza ma altamente instabile perché uno dei due atomi di ossigeno legati all’atomo di carbonio ha l’idrogeno.

Zuccheri

Tutto il nostro corpo esiste grazie agli acetali. Gli zuccheri ad esempio, non quelli che introduciamo dalla dieta ma proprio le molecole di glucosio che circolano nel sangue ad esempio, si trovano soprattutto in forma ciclica, cioè acetalica. Questo è il glucosio in tutte le sue forme e sono forme emiacetaliche. Oltre al glucosio ci sono molte altre molecole che esistono in forma acetalica.

L’acetale si trova nel legame che si forma tra lo zucchero e un’altra molecola, ovvero il legame glicosidico. Questo legame si forma ad esempio nei nucleosidi, che sono formati dall’unione, tramite il legame glicosidico, dello zucchero e della base azotata. Quando si rompe il nucleoside, la scissione avviene al livello di questo legame.

Uridina

È stata creata la pseudouridina, che perde la funzione acetalica presente invece nell’uridina. Rimane quindi un etere che non va incontro a idrolisi. La cellula quindi deve produrlo, per farlo perde molto tempo e muore. Nell’uridina esiste un acetale, che non è presente nella struttura della pseudouridina ed è sostituito con l’etere appunto.

Se somministro un farmaco ad una cellula tumorale questa esprime l’enzima fosforilasi, ed è in grado di rompere tutti gli acetali, lo fa suo e non gli fa effetto.

Stereoisomeri

• Isomeri: molecole con stessa formula bruta ma con gli atomi legati in modi diversi
• Isomeri costituzionali: molecole che hanno la stessa formula bruta ma diversa connettività (struttura)
• Stereoisomeri: composti uguali tranne che per la stereochimica di un atomo di C
• Enantiomeri: molecole che sono l’immagine speculare l’uno dell’altro. Quindi sono uguali in tutto, hanno stessa connettività, stesse proprietà chimiche e fisiche. Per cosa differiscono allora? Per il senso in cui ruotano il senso della luce polarizzata. In particolare avranno lo stesso valore, varierà solo il segno +/-. Quindi, come separo due enantiomeri che hanno quindi stesse proprietà? È molto difficile, userò dei sistemi chirali di separazione. Per identificare due enantiomeri esistono varie metodologie: R/S, D/L, +/-. Principalmente per distinguerli uso però R e S. Infatti, se ho l’enantiomero R, posso ricavarne la sua configurazione, cioè il modo in cui l’atomo di C dispone nello spazio i suoi 4 sostituenti.

Miscele racemiche

Una miscela racemica è una miscela di due enantiomeri presenti nelle stesse porzioni (50% R e 50% S). Una domanda che posso pormi è: sono in grado di separare due enantiomeri? Per poterli separare senza particolari complicazioni devo trasformarli in una miscela di diastereoisomeri, cioè due molecole che hanno proprietà diverse e quindi sono più facilmente separabili. Si crea una miscela di due sali, uno solubile e uno cristallino (precipita), che differiscono per un centro chirale e quindi possono essere separabili.

Eterocicli aromatici

La maggior parte dei farmaci hanno composti con struttura eterociclica. Abbiamo la chinina, da sempre un antimalarico che viene però usato anche attualmente come antipiretico e analgesico; l’antipirina, che è stato il primo farmaco sintetico usato per abbassare la febbre; la sulfapiridina, che è un efficace antibatterico; il Tagamet, un anti-ulcera e infine il Viagra, contro l’impotenza.

Sia la chinina che il Viagra hanno nella molecola anche strutture eterocicliche alifatiche, cioè non aromatiche. Infatti, dal punto di vista farmaceutico rivestono una grande importanza le strutture eterocicliche aromatiche, ma anche quelle alifatiche.

La definizione di eterociclo è: struttura ciclica con uno o più eteroatomi.

Benzene

Il benzene è l’anello aromatico più semplice. La sua struttura è costituita da 6 atomi di C, ciascuno dei quali è legato ad un atomo di H. Ogni C è ibridato sp² ed ha un orbitale p riempito con un 1e-. Quindi nel benzene avrò sei elettroni messi in condivisione con il sistema e delocalizzati, cioè fluttuano perché non sono legati tra loro da legami sigma.

Il sistema aromatico, per essere tale, deve rispettare la legge di Huckel, cioè per essere aromatico un anello deve avere “4n+2” elettroni, dove n=numero naturale. Quindi se n=1, avrò 6 elettroni, se n=2 avrò 10 elettroni e questo significa che non esistono sistemi aromatici con un numero elettroni pari a 7, 8 o 9 e se ne incontro uno allora questo non sarà aromatico.

Differenze tra benzene e piridina

Mentre il benzene è una molecola perfettamente simmetrica, la piridina invece no, principalmente per la presenza dell’eteroatomo che ha una maggiore elettronegatività rispetto a C e questo lo porta ad avere un effetto elettronattrattore sugli altri atomi di C dell’anello. Ciò si può vedere effettuando uno spettro NMR della piridina stessa. Essa ha i protoni in posizione 2,3 e 4 che hanno una risonanza diversa.

H₂ ha una risonanza visibilmente maggiore rispetto agli altri protoni, il che significa che ha meno elettroni al contrario di H₄ con una risonanza lievemente minore e quindi con più elettroni. Tutto questo perché N, essendo più elettronegativo di C, tenderà ad attirare verso di se gli elettroni di C immediatamente adiacente, diminuendone quindi il numero di elettroni e aumentandone la risonanza, mentre allo stesso tempo il C più lontano (in posizione 4) sentirà meno dell’effetto elettronattrattore di N e quindi ha una risonanza minore e più elettroni. C in posizione 3 è quello che risente meno in assoluto dell’effetto di N, infatti H₃ tra tutti ha la risonanza minore e quindi più elettroni.

Oltre alla piridina, esiste anche un altro eterociclo che ha come eteroatomo N, il pirrolo. Il pirrolo è un eteroatomo a 5 termini e si ottiene per sostituzione del legame CH=CH con N, quindi sostituisco due atomi di C con uno solo di N ed ecco perché è a 5 termini.

Nel pirrolo N mette in condivisione due elettroni, altrimenti il composto non sarebbe aromatico. Inoltre il pirrolo, a differenza della piridina è considerato un composto elettronricco. Perché? Perché se si fa il conteggio di elettroni, il pirrolo ha tanti elettroni quanti quelli che ha il benzene, ma sono distribuiti su meno atomi (5 in confronto a 6), quindi ha una maggiore densità elettronica.

Se eseguo nuovamente lo spettro del pirrolo (NMR) vedrò che H₂ ha una risonanza maggiore di H₃ considerando i valori invece del benzene, questo spiegato dal fatto che hanno una maggiore densità elettronica.

Tra pirrolo e benzene cambia la reattività, hanno cioè diverse proprietà chimiche.

Reattività di questi composti eterociclici

Generalmente gli anelli elettronpoveri (piridina) saranno meno propensi ad andare incontro a reazioni SEA perché reagirebbero con composti in cerca di elettroni, e loro hanno già una scarsa densità elettronica; al contrario gli anelli elettronricchi andranno più favorevolmente incontro a questo tipo di reazione, più facilmente del benzene, perché in confronto sappiamo avere una densità elettronica maggiore.

Piridina

Abbiamo già detto essere elettronpovero, inoltre ha proprietà basiche, tende cioè a condividere il suo doppietto con un protone protonandosi e formando quindi lo ione piridinio con carica positiva sull’atomo di azoto. In questa reazione la costante di equilibrio della piridina è pK_a = 5.5, il che significa che ho pK_b = 8.5.

Perché, se la piridina è una base, la costante di equilibrio è pK_a? Perché considero l’equilibrio al contrario. Quindi se pK_b = 8.5, K_b = 10^-5, è una base forte o debole? Per rispondere a questo quesito prendiamo la reazione di formazione dello ione ammonio. La sua pK_b = 5, quindi la pK_a = 9. Confrontando questi valori con i valori della reazione di protonazione della piridina assumiamo che l’ammoniaca è più basica e quindi la piridina è una base più debole di un’ammina alifatica, quindi è debolissima. Nonostante ciò può comunque protonarsi se in presenza di un protone.

L’orbitale con il doppietto disponibile di N gli da quindi la possibilità di protonarsi oppure di legare elettrofili. In particolare solitamente la piridina in una reazione costituisce il solvente e non va a reagire direttamente nella reazione, ma piuttosto si comporta da catalizzatore con l’unico scopo di velocizzare la formazione del prodotto. Ad esempio una reazione tra cloruro acilico e alcol per formare un estere, se avviene nel solvente piridina questa reagisce inizialmente col cloruro per dare un intermedio molto più reattivo nei confronti dell’alcol, velocizzando quindi il processo.

Quindi: la reazione potrebbe avvenire sia con che senza piridina, ma con piridina ho resa migliore e in meno tempo.

Reattività della piridina

SEA: non avviene mai. Perché? Se eseguo ad esempio una nitrazione, quindi faccio reagire piridina con HNO₃ e H₂SO₄ non si lega NO₂, questo perché la prima cosa che accade in una situazione del genere sarà la protonazione della piridina e una volta protonatasi non sarà più in grado di reagire con l’acido per ottenere la nitrazione a causa della carica positiva di N e la reazione non potrà proseguire.

Neanche Friedel-Craft può avvenire. Perché? Si forma un complesso in cui viene alterata la distribuzione elettronica e poi l’elettrofilo non può legarsi. Dall’altro lato però, essendo la piridina un composto elettronpovero e quindi non buono per reazioni con elettrofili, sarà favorito nelle sostituzioni nucleofile (i nucleofili donano elettroni). In questo caso le posizioni favorite per queste reazioni saranno 2 e 4, mai la posizione 3.

• DMAP: non è altro che la piridina con un gruppo NMe in para che rinforza la natura...