Appunti discorsivi sulle dislipedemie

Dislipidemie

Le dislipidemie rappresentano alterazioni del metabolismo delle lipoproteine, caratterizzate da eccesso o da difetto di uno o più lipidi nel plasma. Inoltre, esse possono riguardare colesterolo, trigliceridi o entrambi, talvolta con diminuzione delle HDL. Le dislipidemie sono frequentemente identificate nella pratica clinica e devono essere trattate adeguatamente per evitare lo sviluppo di complicanze (come la patologia cardiovascolare nell’ipercolesterolemia).

La maggior parte di queste patologie è dovuta a un insieme di fattori genetici (predisposizione, spesso poligenica) e fattori ambientali; chiaramente risulta molto più facile intervenire sui fattori ambientali come dieta, stile di vita, esercizio fisico, ma anche altre malattie ed esposizione ambientale a inquinanti e farmaci.

Non tutte le dislipidemie, ma solo alcune tipologie, sono associate a malattia cardiovascolare aterosclerotica (la quale è una delle principali cause di morte nei paesi sviluppati). Ad esempio, alti livelli di trigliceridi possono causare pancreatite acuta: un’infiammazione acuta del pancreas molto pericolosa poiché nel pancreas, che contiene una vasta gamma di enzimi digestivi, una volta danneggiato il parenchima si ha rilascio dei vari enzimi ed il danno si perpetua con lesioni che possono anche interessare l’intero organo.

La giusta diagnosi è di fondamentale importanza perché ci permette di attuare un intervento sia sui fattori di rischio sia in modo farmacologico per ridurre l’evoluzione delle complicanze associate a quella esatta dislipidemia.

Ripasso sul trasporto dei lipidi

I trigliceridi e gli esteri del colesterolo non sono solubili in acqua, fosfolipidi e colesterolo libero sono anfipatici ma non abbastanza solubili da essere disciolti in acqua; dunque entrambe le categorie non sono trasportabili nel sangue senza l’ausilio di proteine di trasporto (lipoproteine); in caso contrario questi lipidi formerebbero gocce lipidiche in circolo che coalescerebbero (formerebbero degli aggregati) formando emboli (situazione che può anche verificarsi in presenza di ferite addominali o dell’osso, che determinano l’ingresso di lipidi all’interno del circolo ematico).

Strutturalmente, le lipoproteine sono costituite da un core idrofobico, contenente esteri del colesterolo e trigliceridi, mentre all’esterno abbiamo i componenti polari dei lipidi anfipatici e la componente proteica. Proprio la componente proteica delle lipoproteine ne determina la stabilità e ne definisce il fato. Le lipoproteine possono essere classificate in base alla loro densità ed alla loro mobilità elettroforetica (e quindi in base alla loro grandezza).

Tipi di lipoproteine

• Chilomicroni: di origine intestinale, trasportano i trigliceridi provenienti dalla dieta (pathway esogeno) ai tessuti periferici.
• Remnants: originanti dal catabolismo dei chilomicroni, trasportano i trigliceridi alimentari al fegato.
• VLDL: si formano nel fegato (pathway endogeno), trasportano i trigliceridi endogeni ai tessuti periferici. Sono lipoproteine a densità molto bassa.
• IDL: (densità intermedia) si formano dal catabolismo delle VLDL, trasportano i lipidi endogeni alla periferia.
• LDL: (densità bassa) derivano dal catabolismo delle VLDL e delle IDL, trasportano il colesterolo di origine sia endogena, sia esogena dal fegato alla periferia.
• HDL: (alta densità) si formano nel fegato, si occupano del trasporto inverso del colesterolo dai tessuti periferici al fegato.

La digestione dei vari lipidi avviene nell’intestino tenue dove vengono degradati da vari enzimi pancreatici, per essere poi assorbiti sempre a livello del tenue. L’assorbimento dei lipidi avviene anche grazie all’intervento della bile la quale, grazie al suo contenuto in acidi e sali biliari, permette la formazione di micelle lipidiche che possono poi essere assorbite dagli enterociti. Dopodiché i lipidi assorbiti vengono risintetizzati (su azione della acil-CoA diglicerolo aciltranferasi) e riuniti a livello enterocitario sotto forma di chilomicroni (su azione della proteina MTP) e immessi nel circolo come chilomicroni. Deficit di chilomicroni causano anche deficit di assorbimento di vitamine liposolubili.

I chilomicroni, dopo aver consegnato i trigliceridi alla periferia (tramite ApoC-II), prendono il nome di remnants, essi poi vengono endocitati nel fegato tramite LDL-R che riconosce probabilmente ApoB48 (nel suo dominio N-terminale comune con ApoB100). L’epatocita riceve così i trigliceridi ed il colesterolo intestinali, parte dei quali sono di origine alimentare (1/4 del colesterolo intestinale). Il colesterolo nell’epatocita inibisce la sintesi endogena di colesterolo; quindi una ridotta clearance del colesterolo per mancanza di LDL-R con conseguente riduzione di colesterolo intracellulare, aumenta la sintesi endogena di colesterolo.

È fondamentale ricordare per un medico che la mancanza di LDL-R funzionale causa ipercolesterolemia quindi per due ragioni: le LDL circolanti non possono essere internalizzate rimanendo in circolo (ridotta clearance) ed il mancato uptake intracellulare non permette l’attuarsi del feedback negativo sulla sintesi di colesterolo (aumentata produzione).

Durante il digiuno

Durante il digiuno, mancano i chilomicroni, le uniche lipoproteine sono quelle provenienti dal fegato ovvero le VLDL. Il fegato produce VLDL che trasportano soprattutto i trigliceridi alla periferia grazie ad ApoC-II, divenendo IDL e poi LDL le quali trasportano colesterolo di origine alimentare alla periferia. Le LDL vengono captate dal LDL-R sia a livello epatico che nei vari tessuti. Le HDL si occupano del trasporto di colesterolo dalla periferia al fegato.

L’assorbimento del colesterolo avviene, nell’intestino tenue, sia attraverso trasporto facilitato sia per diffusione passiva. Il complesso eterodimerico ABCG5/G8 ha invece la funzione di secernere nel lume gli steroli vegetali assorbiti, i quali competono con il colesterolo per il trasporto intracellulare (da qui l’impiego di integratori di steroli vegetali per prevenire l’eccesso di colesterolo circolante, tuttavia sappiamo che l’assorbimento del colesterolo diminuisce non più del 10% e viene aumentata la sintesi endogena).

Chilomicroni

Nei chilomicroni sono presenti quindi:

• Trigliceridi
• Esteri del colesterolo
• ApoB48
• ApoC-II
• ApoE
• ApoA-IV (agisce da proteina strutturale)

La presenza di ApoC-II, sintetizzata sia nel fegato che nell’intestino, permette l’attivazione della lipoprotein-lipasi (LPL) endoteliale, con conseguente assorbimento dei trigliceridi.