Appunti di Fisiopatologia della riproduzione

Fisiopatologia della riproduzione e tecnologie di riproduzione assistita

Piometra

Metrite purulenta o piometrite

La piometra si verifica in fase diestrale quindi sotto lo stimolo del progesterone! La cervice è chiusa in presenza di progesterone!!! È una condizione importante.

Raccolta di materiale purulento a carico dell’utero a cervice chiusa con conseguente aumento di volume e distensione della parete.

La piometra aperta può esserci solo se c’è stata una sovradistensione della parete uterina che ha fatto sì che la cervice si aprisse con conseguente uscita di pus. Ma normalmente è chiusa!

• È una patologia molto frequente delle cagne intere di età avanzata. Segnalamento: età!!
• La gatta è a ovulazione indotta e se non c’è progesterone, non può esserci questa patologia. In realtà potenzialmente potrebbe averla se nell’arco della sua vita sviluppa tanti cicli estrali ma dovrebbe essere una gatta che sta quasi sempre in diestro.
• Nella bovina solo se c’è metrite che si verifica nei 21gg post partum.
• Nella cavalla è raro.

Eziopatogenesi

Complesso piometra-iperplasia ghiandolare cistica.

Tutte le cagne dopo una certa età vanno incontro a iperplasia ghiandolare cistica. Quando c’è un’eventuale contaminazione batterica sul substrato di un’iperplasia ghiandolare cistica, si sviluppa una piometra.

È una patologia ormono-mediata sotto lo stimolo del progesterone, perché il progesterone induce l’iperplasia ghiandolare cistica.

Il progesterone è fondamentale affinché questa patologia si possa verificare però non in tutte le cagne si verifica, la condizione fondamentale è la contaminazione delle ghiandole iperplastiche. Inoltre, affinché il progesterone possa indurre l’iperplasia, è fondamentale che prima ci sia stata una stimolazione da parte degli estrogeni e infatti la fase luteale (diestrale) è proprio successiva alla fase in cui c’è stimolazione estrale (estro e proestro).

Gli estrogeni vanno ad amplificare i recettori del progesterone sulla mucosa uterina, quindi, aumentano l’attività stimolante del progesterone e la possibilità che si verifichi una piometra.

Per cui, tenendo la cagna in anestro e somministrando regolarmente il progesterone, non c’è il rischio che la cagna sviluppi la piometra perché il progesterone può agire solo sul 20% dei recettori se non c’è stata l’amplificazione degli estrogeni. Non è impossibile che si verifichi comunque la piometra, ma non è molto probabile.

Se invece il progesterone venisse somministrato in un’altra fase del ciclo estrale, c’è il rischio di aumentare la probabilità di insorgenza della piometra. La somministrazione del progesterone può causare problemi soprattutto se viene somministrato durante l’estro. Può accadere quando un proprietario chiede al vet di fermare l’estro perché magari è un cane da caccia ed è in periodo di caccia. Il progesterone agisce come soppressore del calore.

Il progesterone può essere sia utilizzato per sopprimere il calore se si è in una fase di estro, sia per posticipare il calore se somministrato durante il proestro.

Se il progesterone venisse somministrato in fase proestrale-estrale in cui si ha un’alta concentrazione di estrogeni, il rischio di piometra aumenta notevolmente!! Si parla di piometra iatrogena. In questo caso la piometra si può sviluppare anche in cagne giovani.

Un’altra causa di induzione di piometra è la somministrazione di estrogeni durante il diestro. Ad oggi non si fa più ma in passato si faceva per interrompere la gravidanza. Normalmente il concepimento avviene a livello di tuba, la somministrazione di estrogeni post accoppiamento causa uno spasmo dell’ostio tubarico e quindi rallenta la discesa dell’embrione in utero (gli estrogeni sono depolarizzanti di membrana!!!).

Normalmente l’embrione dopo 4gg scende in utero per nutrirsi del latte uterino e per sopravvivere, per cui ha delle riserve che gli consentono di sopravvivere nelle tube solo 4gg. Di conseguenza, se viene indotto uno spasmo tubarico, la discesa viene rallentata e arriva in utero dopo 6gg e quindi è già morto.

Inoltre, il progesterone ha un’azione immunosoppressiva per cui favorisce la contaminazione batterica.

Recapitolando

Il progesterone induce un’ipertrofia ghiandolare che serve alla produzione del latte uterino e aumenta l’attività secretoria delle ghiandole stesse; di conseguenza aumenta il volume dell’utero per aumento delle ghiandole uterine; quindi il tessuto va incontro a un’evoluzione cistica diventando ispessito ed edematoso (in tutte le cagne non sterilizzate di una certa età); se non c’è contaminazione batterica, non ci saranno ulteriori modificazioni. Nel diestro c’è una minima regressione ma non torneranno mai alle dimensioni originali.

Nelle specie poliestrali il progesterone dura il tempo della fase estrale (circa 14-15gg), nel cane invece ci sono grosse quantità di progesterone con una concentrazione di 80/90 ng/ml per un periodo di 60-70gg.

Un’altra possibile causa di piometra iatrogena è l’inseminazione artificiale in una fase tardiva con un catetere non sterile. Quindi fare un’inseminazione con il progesterone a elevate concentrazioni quando l’esame colpocitologico ha superato la fase estrale è un’altra causa che può indurre piometra.

L’inseminazione va fatta fino a quando si è in presenza di estro citologico.

L’iperplasia ghiandolare cistica non è una patologia, lo diventa nel momento in cui c’è una contaminazione batterica!!

Se una cagna ha avuto una piometra che si è risolta con la terapia medica, si può consigliare al proprietario di ingravidarla per evitare di avere una nuova piometra. La cagna ha una placenta endotelio-coriale di tipo zonata, di tipo deciduata; vuol dire che con il parto viene eliminato parte dell’endometrio dell’utero e quindi è come se l’iperplasia venga quasi del tutto espulsa e quindi per far sì che la piometra torni devono passare almeno 4 o 5 cicli di stimolazione di estrogeni e progesterone.

Questi germi arrivano a livello uterino per via ematogena, ascendente e linfatica. Nell’utero la principale è l’ascendente.

Uno dei batteri più frequenti è E. coli presente a livello fecale. Ha una spiccata affinità per i recettori uterini, pre-sensibilizzati dal progesterone. Ovviamente oltre all’E. coli ci saranno dei batteri piogeni come gli streptococchi che inducono la produzione di pus.

Segni clinici

• Depressione/anoressia.
• Vomito e diarrea.
• PU/PD.
• Scolo vaginale (piometra aperta) 1-2 settimane dopo l’estro, fino a 4-8 settimane.
• Paresi posteriore e dolore osseo (occasionale).
• Distensione addominale.
• Grave stato di prostrazione.
• Ipotermia (tossiemia).
• Morte.

Nelle fasi più avanzate possiamo riscontrare:

• Tossiemia, shock con tachicardia: ci sono delle cagne che non hanno sintomatologia ma da un giorno all’altro vanno incontro a shock o anche delle cagne che sembrano quasi morte ma il giorno dopo alla chirurgia o alla terapia medica stanno bene.
• Rallentamento tempo di riempimento capillare.
• Polso debole.
• Ipotermia.
• Morte (dopo 14-21 giorni dall’aggravarsi della malattia) per tossiemia o peritonite in seguito a rottura dell’utero.

L’accumulo di materiale intrauterino comporta:

• Aumento delle dimensioni dell’organo.
• Aumento peso.
• Maggior grado di rilassamento addominale (addome a botte).
• Insellamento colonna vertebrale.

Diagnosi

Anamnesi: aspetti generali da valutare (fare delle domande mirate):

• Periodicità dei cicli estrali: più l’animale presenta un interestro molto lungo e più è difficile che l’animale sviluppi la piometra.
• Età (a meno che non ha fatto terapia ormonale, al di sotto dei 2-3 anni non è piometra).
• Gravidanze o pseudogravidanze passate (il rischio è minore per il meccanismo della decidua).
• Cagne nullipare o poco prolifiche hanno più probabilità di sviluppare piometra.

Oltre a una buona anamnesi, è importante effettuare anche degli esami collaterali:

• Esame radiografico: notiamo l’utero aumentato di volume. Comunque, non è il test più utile.
• Ecografia: a livello ecografico si vede una struttura nera (anaecogeno) perché è un utero con raccolta di liquido (da distinguere con idrometra). Le parti leggermente ecogene sono dette “fiocchi di neve” e corrispondono a flocculazioni di pus che non è più completamente liquido.
• Esame citologico e colturale: utile ma non ci aiuta a fare diagnosi, ci dà info solo facendo un antibiogramma per una terapia antibiotica.

Inoltre, si vede che le pareti dell’utero si assottigliano perché si dilatano perché si sta riempiendo, maggiore è questa distensione e più alta è la probabilità che si apra la cervice. Quando la parete tende ad ispessirsi vuol dire che l’utero si sta contraendo probabilmente perché è stata fatta una terapia medica e quindi sta spurgando il pus.

Quindi, quando la parete è totalmente distesa, siamo in presenza di una piometra in fase iniziale mentre quando la piometra si apre perché ha fatto terapia osserviamo un ispessimento della parete.

Dall’emocromo e dal biochimico vediamo:

• Soppressione eritropiesi.
• Neutrofilia (<30000 cell/mm³).
• Maggiore leucocitosi in caso di piometra chiusa o ipertermia.
• Anemia non rigenerativa.
• Aumento GOT, GPT, SAP (1° parametro che si alza insieme all’azotemia).
• Iperprotinemia perché le proteine del sangue sono rappresentate da albumine e globuline e nelle prime fasi aumentano le globuline; quando subentra il danno reale, le proteine vengono perse e si abbassano.
• > azotemia: l’aumento iniziale è dovuto alla disidratazione del paziente (azotemia pre-renale), quando il danno arriva a livello renale (immunocomplessi a livello del rene) ci sarà un’iperazotemia renale.
• > creatinina (quando già si è sviluppato il danno renale: nefrite proliferativa membranosa non si può fare anestesia).

Esame delle urine

Il progesterone ha un’azione insulino-antagonista quindi ha un effetto iperglicemizzante e per questo induce PU/PD. Motivo per cui le cagne con il diabete è meglio sterilizzarle altrimenti i segni clinici del diabete vengono esacerbati dall’azione del progesterone. PU/PD.

Nella piometra si ha perché l’E. coli a livello dell’ansa di Henle causa tossiemia, insensibilità all’ADH a livello di tubulo, mancato riassorbimento di H2O e, inoltre, interferisce sul riassorbimento di Na e Cl per cui si verifica una diuresi osmotica, poliuria con polidipsia compensatoria.

La proteinuria è dovuta alle lesioni glomerulari immunomediate. Causa nefrite proliferativa membranosa. La piuria nelle urine può dipendere dalla piometra ma anche da infezioni urinarie.

Terapia

• Chirurgia con ablazione radicale di utero e ovaie: se presa in tempo e con le dovute analisi, il cane riprende subito e sta bene. Se arriva in shock va prima stabilizzato somministrando fluidi e antibiotici a ampio spettro (conviene dare un batteriostatico). La terapia di supporto va fatta per 3-4gg. Rimuovere completamente le ovaie!! Non lasciare monconi ovarici!! Senza estrogeni e progesterone, l’utero va incontro a regressione, quindi, tanto vale togliere tutto.
• Ecbolici (PGF-2alfa): nel cane la reazione alle prostaglandine non è immediata, ci vogliono almeno 4 o 5 gg ma comunque qualcuno le somministra, per lui è meglio non farla perché può essere causa di rottura dell’utero ed è un problema se si deve fare terapia chirurgica. Se, invece, si vuole fare terapia medica si può somministrare.
• Terapia medica.

Terapia medica:

• Antibiotici ad ampio spettro.
• Soluzioni elettrolitiche.
• PGF-2alfa (adesso si!) 0,25 mg/kg/die per 5gg: non esiste la prostaglandina registrata per i cani per cui bisogna far firmare la delibera al proprietario, anche perché dà molti effetti collaterali che sono però transitori (circa 30 min). Questo dosaggio è per la prostaglandina naturale, per quella sintetica si fa 0,03 mg/kg/die. Per evitare gli effetti collaterali si possono anche somministrare dei parasimpatici mimetici.
• Altri farmaci ad azione ecbolica.

Altri farmaci ad azione ecbolica:

• Methergin/ossitocina: quando c’è la cervice già aperta perché serve solo un’azione contrattile che aiuta a far spurgare il pus.
• Cabergolina (Galastop): blocca la secrezione di prolattina che nel cane ha un’azione di supporto al corpo luteo (viene secreta a partire da metà fase diestrale sia che sia gravida sia che non lo sia), quindi lo somministriamo per eliminare il supporto al corpo luteo. Rispetto alla PGF-2alfa ha un’azione più breve. Ci permette di abbassare un po' il progesterone facendo sì che per poco si apra la cervice. Si può somministrare in associazione all’ossitocina o alla prostaglandina per abbassare gli effetti collaterali. I due effetti si compensano perché la prostaglandina ha un’azione più lunga ma un’insorgenza d’azione più ritardata mentre la cabergolina ha un’insorgenza più rapida ma una durata d’azione minore. Un’altra tecnica è usare meno prostaglandina per evitare gli effetti collaterali.
• Aglepristone: commercializzata per l’interruzione della gravidanza della cagna (2 dosi a distanza di 24h precise). Non ha azione luteolitica. Ha azione di antagonista recettoriale per il progesterone andando a spiazzarlo. Quando l’organismo sente che il recettore non è legato al progesterone, apre la cervice. Il protocollo per la piometra prevede che la somministrazione di aglepristone si faccia al giorno 1, 2 e 7 associato o meno alla prostaglandina (quando la cervice era già aperta). Secondo gli studi c’era una percentuale di guarigione del 80%. Ma c’erano anche delle recidive del 30%. Il protocollo che fa lui è 0,2,5,7 giorni perché dà una guarigione del 100% con lo 0% di recidiva. Il problema è che la somministrazione in più costa.

Un flacone di aglepristone è da 10 ml (55 euro) e può coprire fino a 30kg di cane sia per l’interruzione di gravidanza sia per la terapia da piometra. Questo protocollo si può usare anche nel gatto con lo stesso dosaggio. 1 ml per 3kg.

Pseudogravidanza

Pseudociesi, gravidanza isterica, falsa gravidanza

Sinonimi.

Tutte le cagne vanno potenzialmente in pseudogravidanza ma la distinzione è tra quelle che ce l’hanno manifesta/clinica o subclinica/latente. Quelle manifeste sono appena il 30%.

Nella gatta e nella coniglia è poco frequente perché sono a ovulazione indotta. Nella cavalla e nella scrofa è molto rara. Nella cavalla più o meno si sviluppa alla fine del periodo di diestro.

Quindi, la cagna ad ogni ciclo sterile (con o senza accoppiamento) può potenzialmente andare incontro a pseudogravidanza.

La forma clinicamente manifesta si manifesta con un aumento di volume della mammella con eventualmente produzione di latte.

È una condizione paraneoplastica. Si manifesta in fase luteinica, dopo che c’è stata l’ovulazione.

Solitamente l’intervallo in cui si verifica va da 40-70gg alla fine del diestro.

Le cagne tendono a mettere dei pupazzi sotto al loro corpo come se fossero loro figli.

Dipende dalla concentrazione di prolattina.

Non in tutte le cagne si ha la forma manifesta.

Normalmente nella fase di diestro, la prolattina inizia a aumentare intorno ai 30 gg di diestro perché la prolattina ha un’azione di sostegno al corpo luteo. Quindi, per interrompere una gravidanza o per prevenire la piometra l’antiprolattinico andrebbe somministrato dopo il 30esimo giorno.

Un altro incremento notevole della prolattina si ha quando c’è l’abbassamento del progesterone che si verifica a fine gravidanza (circa 24h prima del parto) attraverso la secrezione di prostaglandine. E infatti tutte le cagne gravide al parto producono latte.

Ma quindi perché solo nel 30% della cagne si ha la pseudogravidanza? Normalmente nel diestro non gravidico non ci sono le prostaglandine ma in alcuni soggetti si ha un abbassamento più veloce del progesterone che va a mimare quello che accade con la stimolazione delle prostaglandine.

Un’altra situazione che può comportare la produzione di latte indotta dall’abbassamento del progesterone è la sterilizzazione in fase diestrale (dopo il 30esimo giorno). Prima di sterilizzare bisogna valutare in che fase si trova; l’ideale è nei primi 30gg di diestro o in anestro. (in estro no perché c’è troppa irrorazione).

Ciò che va evitato è l’autosuzione che può essere indotta dal prurito, soprattutto non devono essere toccate le mammelle altrimenti viene indotta ulteriormente la secrezione di prolattina e quindi di latte.

Variazione della prolattina nella pseudogravidanza criptica, manifesta e nella gravidanza:

In realtà non c’è un vero rapporto tra prolattina e gravidanza quindi non serve fare il dosaggio della prolattina per fare diagnosi di gravidanza.

Basta fare l’ecografia.