Appunti di Farmacologia

Farmacologia

Farmacologia dispensa a cura di Alessio Lavorgnaaa 2022-2023 Prof. Ambrosino

Farmacologia: è una branca della biologia che studia l'interazione delle sostanze chimiche con gli organismi viventi.

Aree di indagine della farmacologia

La farmacologia ha diverse aree di indagine:

• Farmacocinetica: studia l’andamento nell’organismo dei farmaci utilizzati a scopo terapeutico.
• Farmacodinamica: studia i meccanismi d’azione dei farmaci e gli effetti modulatori sui sistemi biologici.
• Farmacoterapia: studia gli effetti delle sostanze sull’organismo.
• Farmacovigilanza: studia i rari effetti avversi dei farmaci in commercio ancora in via di sperimentazione.
• Farmacotossicologia: studia gli effetti tossici delle sostanze utilizzate a scopo terapeutico o di sostanze d’abuso.

Definiamo farmaco (principio attivo) una sostanza capace di modificare specifiche funzioni fisiologiche.

Questo viene assunto sotto forma di medicamento, ovvero, la specifica preparazione che contiene il principio attivo più l’eccipiente, una sostanza inerte (priva di attività biologica e che varia con il tipo di forma farmaceutica).

Fasi dell’azione farmacologica

Abbiamo 3 fasi dell’azione farmacologica:

• Fase farmaceutica: in cui abbiamo la disgregazione del composto e la soluzione dei principi attivi.
• Fase farmacocinetica: in cui abbiamo l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione attraverso il torrente circolatorio.
• Fase farmacodinamica: in cui abbiamo l’azione sui recettori bersaglio.

Nella fase farmacocinetica, il processo di dissoluzione è il passaggio lento, quindi limita la velocità.

Quindi, i fattori che influenzano il processo di disgregazione-dissoluzione controllano la velocità dell’intero processo.

In particolare, se la velocità di dissoluzione è più lenta di quella di assorbimento, il passaggio in circolo di questi farmaci è dipendente dalla velocità con cui il farmaco si dissolve.

In caso di somministrazione orale, farmaci che si dissolvono molto lentamente hanno una bassa biodisponibilità, in quanto vengono evacuati prima di essere assorbiti.

Farmacocinetica

Descrive i processi di Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Escrezione (ADME).

• Assorbimento: il farmaco viene somministrato e deve passare nel torrente circolatorio.
• Distribuzione: una volta nel torrente circolatorio il farmaco si distribuisce e raggiunge i vari tessuti, esplica la sua funzione incontrando il suo bersaglio recettoriale, lo attiverà e ci saranno una serie di eventi a valle di questa interazione che porteranno ad un effetto biologico finale (inibizione enzima ecc.).
• Metabolismo: il farmaco, esplicata la sua funzione, verrà metabolizzato dal fegato e trasformato in un composto privo di attività farmacologica.
• Eliminazione: i metaboliti che si sono formati in seguito a questo processo di biotrasformazione verranno eliminati principalmente nelle urine ma anche nella bile e nelle feci.

Tutti questi processi sono influenzati dalle capacità del farmaco di attraversare le membrane.

Ricordiamo che queste sono fortemente lipofiliche (idrofobiche).

Abbiamo i gas che attraversano la membrana molto facilmente; le piccole molecole polari non cariche diffondono autonomamente, anche le molecole lipofile tendono a diffondere velocemente.

Solo le grosse molecole polari (cariche o meno) e gli ioni non permeano facilmente.

Per queste abbiamo differenti modalità di passaggio attraverso le membrane.

Modalità di passaggio attraverso le membrane

• Diffusione passiva: il farmaco diffonde liberamente attraverso la membrana cellulare perché questa presenta dei canali idrofili che vengono sfruttati dal farmaco. Oppure se è un farmaco molto lipofilo riesce ad attraversare liberamente la membrana cellulare. In entrambi i casi il farmaco diffonde secondo concentrazione e passa dalla zona più concentrata ad una zona meno concentrata. Questo senza ausilio di trasportatori. Ha una bassa specificità strutturale e le molecole devono avere determinate caratteristiche chimiche per sfruttare i pori o essere lipofile per dissolversi attraverso la membrana.
• Diffusione facilitata: la diffusione facilitata avviene sempre secondo gradiente di concentrazione (il farmaco passa da una zona più concentrata ad una zona meno concentrata). Questa volta però grazie all’ausilio di trasportatori/proteine di membrana che prendono il farmaco nello spazio extracellulare e lo portano all’interno della cellula. È saturante perché una volta che tutti i trasportatori sono occupati si ha la velocità massima di passaggio attraverso la membrana.
• Trasporto attivo: come la diffusione facilitata richiede l’ausilio di trasportatori che prendono il farmaco e lo portano all’interno della cellula. La peculiarità in questo caso è che il farmaco viene trasportato contro gradiente di concentrazione. Questo trasporto richiede energia che viene fornita dall’idrolisi dell’ATP.

Fattori che influenzano la diffusione

Ci sono diversi fattori che influenzano la diffusione.

Uno dei fattori che influisce di più sulla permeabilità è però il pH.

Questo perché la maggior parte dei farmaci sono o basi deboli o acidi deboli, e secondo la teoria sugli acidi:

• Un farmaco acido debole può trovarsi in equilibrio con la sua base coniugata (A-). Ovviamente se il pH di questo compartimento è acido l’equilibrio sarà spostato verso sinistra, l’acido non si dissocia e prevarrà la forma HA, questa la forma capace di passare attraverso la membrana biologica perché il farmaco in questa forma è privo di carica, quindi non polare.
• Un farmaco basico, quindi una base, può essere all’equilibrio con l’acido coniugato della base H+. Questo si protona e diventa BH+. Abbiamo quindi una forma non protonata (apolare) e una protonata (polare). Soltanto la forma apolare, quindi non protonata (B) riuscirà a passare la membrana biologica.

In conclusione possiamo dire che un farmaco attraversa la membrana più rapidamente se è privo di carica e la concentrazione effettiva della forma permeabile di un farmaco è determinata dalle concentrazioni delle forme carica e non carica.

Esiste un’equazione capace di calcolare la il rapporto tra le concentrazioni tra le due forme:

L’equazione di Henderson-Hasselbalch descrive la relazione tra il pKa e il rapporto delle concentrazioni acido-base con il pH.

Questa equazione ci permette di calcolare quanto farmaco passa da un compartimento ad un altro compartimento che sono separati da una membrana biologica.

[specie] protonata = pH pKa + log [specie] non protonata.

Più il rapporto è alto, più il farmaco attraversa facilmente la membrana.

Assorbimento dei farmaci

È la prima tappa del percorso che un farmaco compie.

È il passaggio del farmaco dall’ambiente esterno al torrente circolatorio.

Tutti i farmaci che vengono assorbiti e passano nel torrente circolatorio danno un effetto sistemico.

In generale, però, l’organo bersaglio su cui il farmaco deve agire è situato lontano dal sito di somministrazione, per arrivarci il farmaco utilizza il torrente circolatorio a meno che non venga introdotto direttamente nel torrente mediante iniezione.

Poi ci sono dei farmaci che per poter agire non necessitano di un assorbimento e cioè non è necessario che il farmaco raggiunga il torrente circolatorio per avere un effetto terapeutico, ma il farmaco agisce lì dove viene applicato.

In questi casi, si utilizza una somministrazione topica.

Cinetiche di assorbimento

Abbiamo 2 classi di cinetica di assorbimento:

• Cinetica di ordine 1: (seguita dalla maggior parte dei farmaci, tipica dei meccanismi di assorbimento per diffusione). Nell’unità di tempo è assorbita una frazione costante di farmaco (flusso proporzionale alla concentrazione).
• Cinetica di ordine 0: (tipica dei processi di assorbimento attraverso trasporto attivo). Nell’unità di tempo viene assorbita una quantità costante di farmaco (il flusso di assorbimento è indipendente dalla concentrazione del farmaco).

Abbiamo alcune variabili che influenzano la velocità di assorbimento dei farmaci.

Queste sono:

• Il tipo di preparazione farmaceutica. Il grado di dissolubilità del farmaco è fondamentale per un suo assorbimento efficace. Per dissolubilità si intende la capacità della forma farmaceutica di sciogliersi completamente nell’ambiente in cui deve essere assorbita. In alcuni casi il farmaco viene preparato in modo che la sua velocità di dissoluzione sia lenta, in modo da assicurare un assorbimento lento e prolungato (preparazioni ritardo). La velocità di dissoluzione di una preparazione farmaceutica dipende dalla sua: superficie e dalla solubilità, a questo si aggiunge la temperatura. Può essere influenzata anche dal pH, ma un ruolo importante è giocato dalla composizione dell’eccipiente e dalla presenza di rivestimenti protettivi (ad esempio, capsule insolubili in ambiente acido per evitare la distruzione del farmaco durante il passaggio nel lume gastrico). Da notare che diverse preparazioni farmaceutiche dello stesso principio attivo possono venire assorbite in misura o con velocità molto differenti.
• Le proprietà fisico-chimiche della molecola.
• Grandezza: in generale, è inversamente correlata alla velocità di assorbimento.
• Coefficiente di ripartizione: esprime il rapporto tra solubilità del farmaco in soluzione oleosa/acquosa. È alto per farmaci molto liposolubili, è basso per farmaci idrosolubili. Poiché farmaci molto idrofili attraversano molto poco le membrane biologiche, mentre farmaci altamente lipofili restano legati nel compartimento lipidico delle membrane, il migliore assorbimento si ha per farmaci con coefficiente di ripartizione intermedio.
• Grado di ionizzazione: farmaci con carica permanente non possono attraversare le membrane biologiche.
• Lo stato funzionale dell’organo.
• Estensione della superficie assorbente: maggiore è la superficie assorbente, più rapido sarà l’assorbimento (ad es.: l’enorme estensione della superficie dell’intestino rispetto a quella gastrica fa sì che i farmaci somministrati per os siano assorbiti principalmente a livello del piccolo intestino).
• Permeabilità della superficie assorbente: dipende dallo spessore. Il passaggio di un farmaco attraverso l’epitelio intestinale (monostratificato) è più rapido rispetto a quanto avviene a livello di un epitelio pluristratificato.
• Vascolarizzazione: maggiore è la vascolarizzazione della zona di somministrazione e maggiore sarà la velocità di assorbimento. Un farmaco somministrato per via i.m. raggiunge il circolo più rapidamente rispetto a quanto impiegherebbe se iniettato per via s.c., in quanto il tessuto muscolare è più vascolarizzato.
• Condizioni della superficie assorbente (stati infiammatori locali, …) possono modificare la velocità di assorbimento di un farmaco.

Anche la via di somministrazione influenza la velocità di assorbimento dei farmaci.

Vie di somministrazione dei farmaci

Le vie enterali coinvolgono l’apparato digerente a contrario delle vie parenterali dove il farmaco viene immesso in un organo o attraverso i tegumenti che rivestono l’organo (arriva direttamente nel torrente circolatorio).

Effetto di primo passaggio epatico

In generale se il farmaco viene somministrato attraverso una via enterale, questo deve prima attraversare il sistema portale epatico, per poi raggiungere la circolazione sistemica.

Questo porta ad una problematica, l’effetto di primo passaggio epatico, ovvero, il farmaco è metabolizzato dal fegato a causa della notevole quantità di enzimi qui presenti; quindi la quantità di farmaco non modificato che accede alla circolazione sistemica è ridotta.

Questo effetto riduce la biodisponibilità: la frazione (o percentuale) della dose di farmaco che viene assorbita dall’organismo (percentuale di farmaco che arriva integra nel torrente circolatorio).

(Biodisponibilità di un farmaco iniettato endovena è sempre il 100%).

Principali vantaggi e svantaggi delle vie di somministrazione:

Vie enteriche

Via orale

Vantaggi:

• Semplice.
• Economica.
• Ben accetta dal PZ.
• Possibilità di intervenire in caso di errore.
• Utile nelle terapie protratte.

Svantaggi:

• Non adatta per farmaci distrutti dall’acidità gastrica o dagli enzimi digestivi.
• Possibile interazione con il cibo.
• Assorbimento variabile sia come entità che velocità.
• Effetto del primo passaggio epatico.
• Inadatta per soggetti non cooperanti (neonati, pazienti incoscienti, ecc.) o che vomitano.
• Non indicata nei casi in cui si vuole un effetto immediato.

Via sublinguale

Vantaggi:

• La collocazione sotto la lingua permette al farmaco di diffondere nella rete capillare e quindi di passare direttamente nel circolo sistemico (evitando il filtro epatico).
• Rapido assorbimento della dose.
• Utile per l’auto-somministrazione.
• Possibilità di interrompere l’effetto sputando la compressa.

Svantaggi:

• Irritazione della mucosa.
• Limitata a certi tipi di farmaci (molti farmaci assorbiti in modo irregolare ed incompleto).
• Necessità di evitare la deglutizione, parte della dose del farmaco può essere inefficace.

Via rettale

Vantaggi:

• Utile nel caso di vomito, paziente incosciente, bambini piccoli.
• Evita la degradazione del farmaco dovuta ad enzimi intestinali o al basso pH gastrico.
• Si evita in parte il filtro epatico (50%).

Svantaggi:

• Materiale fecale può interferire con l’assorbimento.
• Possibile irritazione mucosa rettale.
• Non particolarmente gradita dai pazienti.

Si evita il filtro epatico per il 50%, perché l’assorbimento avviene a livello del plesso emorroidario, qui troviamo 3 vene, di queste solo una arriva al fegato.

Vie parenterali

Via endovenosa (e.v.)

Vantaggi:

• Effetto rapido: utile nelle situazioni di emergenza e per ottenere un’elevata concentrazione di farmaco nel sangue.
• Precisione nel dosaggio (il farmaco può essere somministrato in unica iniezione (bolo) o infuso a velocità regolata).
• Possibilità di somministrare volumi notevoli.
• Possibilità di somministrare farmaci che potrebbero causare irritazioni se somministrati per altre vie.
• Utilizzabile nei pazienti incoscienti.

Svantaggi:

• Maggior rischio di gravi effetti avversi (infezioni) per contaminazione a livello del sito di iniezione.
• Nel caso di errore (dosaggio o forma farmaceutica non idonea) non è possibile evitare gli effetti avversi provocati.
• Non particolarmente gradita dai pazienti.
• Ipertoniche: aggregazione globuli rossi; ipotoniche: emolisi.

Via intramuscolare (i.m.)

Vantaggi:

• Assorbimento rapido per soluzione acquose, lento per preparazioni deposito.
• Possibilità di utilizzo nei pazienti incoscienti.

Svantaggi:

• Provoca dolore nella sede d’iniezione.
• Ascessi o necrosi (iniezioni di sostanza irritanti o insufficiente controllo delle condizioni di asepsi).

La somministrazione dei farmaci viene fatta iniettando una soluzione di farmaco nel tessuto muscolare. La sede più utilizzata è il muscolo gluteo.

I farmaci somministrati possono essere sciolti in soluzione acquosa o sospensioni di farmaco in un veicolo non acquoso (preparazioni deposito).

Via sottocutanea (s.c.)

Vantaggi:

• Adatta per mantenere a lungo livelli plasmatici costanti, es. insulina.
• Adatta per preparati deposito.
• Possibilità di auto-somministrazione.

Svantaggi:

• Non adatta per sostanze irritanti.
• Assorbimento scarso in pazienti con insufficienza circolatoria periferica.
• Iniezioni ripetute possono provocare lipoatrofia (perdita localizzata di tessuto adiposo sottocutaneo) con conseguente scarso assorbimento.

I farmaci vengono somministrati nel tessuto connettivale sottocutaneo.

Il flusso ematico è inferiore a quello muscolare per cui l’assorbimento avviene più lentamente.

Altre vie

Via transdermica

Con questa via di somministrazione si ottengono effetti sistemici attraverso l’applicazione di farmaci sulla cute, di solito per mezzo di un cerotto transdermico.

Si utilizza questa via, nella maggior parte dei casi, per la cessione prolungata di farmaci, come per l’antiemetico scopolamina e per i cerotti transdermici di nicotina, utilizzati per smettere di fumare.

Questo tipo di assorbimento varia a seconda di differenti fattori:

• Regione esposta: la permeabilità è maggiore nelle zone dove lo strato corneo è più sottile: cuoio capelluto > avambraccio > regione plantare.
• Integrità dello strato corneo: (acidi e basi forti, gas mostarda e altri agenti lesionano lo strato corneo e ne aumentano la permeabilità).

Solventi come il DMSO aumentano la permeabilità perché rimuovono i lipidi e agiscono da idratanti.