Appunti Basi farmacologiche

Placebo e farmaco

Definiamo il farmaco e il placebo sulla base di due criteri, ovvero la biochimica del farmaco e del placebo, e i meccanismi di azione (dove agisce il farmaco, dove agisce il placebo).

Quando parliamo di farmaco parliamo di una sostanza in grado di provocare nell'organismo modificazioni funzionali mediante un'azione chimica o fisica. Ho quindi una molecola che si lega a determinati recettori e porta a modificazioni e ha effetti biologici.

La morfina

Prendiamo come esempio la morfina: sappiamo che abbiamo vie sensoriali dolorifiche discendenti e ascendenti, in particolare quando provo dolore ho nocicettori che vanno alle corna posteriori del midollo spinale, l'informazione poi decussa, e ascende fino alle cortecce.

Possiamo inibire questa sensazione di dolore introducendo nell'organismo molecole con azioni specifiche, come le azioni analgesiche della morfina.

La morfina agisce a livello dei recettori oppioidi mu, sia nel midollo che a livello cerebrale, e si ha un'azione su tutta una cascata di eventi che portano alla riduzione del dolore.

Del farmaco possiamo definire altre due caratteristiche:

Domanda esame! distinzione tra farmacodinamica e farmacocinetica.

La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci sull'organismo, e il loro meccanismo di azione.

La farmacocinetica studia gli effetti che i processi dell'organismo hanno sul farmaco (quindi in quanto tempo un farmaco è assorbito, metabolizzato ed eliminato, come è distribuito).

Io se voglio somministrare morfina, non posso somministrarla alle 8 del mattino e poi alle 10 pensando che la morfina delle 8 si sia completamente eliminata. Io devo sapere in quanto tempo la morfina è assorbita, distribuita, metabolizzata ed eliminata, perché altrimenti non ho quello che si chiama periodo di wash out, ovvero periodo di non trattamento.

La dopamina

Per esempio la dopamina: è un farmaco che genera una serie di effetti collaterali massiccia, come lo sviluppo di problemi psicologici come cleptomania, dipendenze dal farmaco, cambia la loro personalità.

Ci sono farmaci dopaminergici a breve rilascio e a lungo rilascio, hanno quindi una farmacocinetica diversa, che dobbiamo conoscere! Per esempio è utile somministrare un farmaco a lenta farmacocinetica, quindi a rilascio lento, con sempre più o meno la stessa quantità di farmaco in circolo.

Ci sono invece farmaci che hanno nel tempo un rilascio graduale e poi un picco di rilascio; con un dosaggio di questo genere il paziente parkinsoniano è più o meno sempre a posto con il rilascio lento, ma il picco di rilascio può creare problematiche! È necessario quindi trovare un equilibrio tra il rilascio graduale e dosi con un metabolismo più accelerato (dosi più alte)!

Il paziente non deve essere lasciato scompensato, ma essendo il Parkinson una patologia degenerativa, il neurologo tenderà sempre ad aumentare gradualmente nel tempo la quantità di dopamina, cercando di non dare dosi troppo alte in modo che la dopamina non vada ad interferire con la vita quotidiana del paziente.

La tachipirina

Per esempio la tachipirina: la prendi una ogni 8 ore per evitare una sovrapposizione, in modo che si assorba, si distribuisca, si metabolizzi, e si elimini la prima dose.

Quando stiamo male, siamo sottoposti ad una serie di trattamenti, come quello chirurgico, manuale, psicoterapico, che dobbiamo andare a definire come abbiamo definito il farmaco.

Per esempio, le scuole di psicoterapia sono tantissime, come possiamo dire quali funzionano e quali no?

Il placebo

Andiamo invece a parlare del placebo. Cos'è il placebo?

È una sostanza inerte, priva di effetti specifici.

Nel passato c'era quindi una confusione su cosa fosse.

Quindi nel 1811 compare il concetto di "compiacere" il paziente. E da questa derivano tutte le controversie riguardanti anche chi si finge malato, i malati immaginari! Perché ho dato al paziente acqua e zucchero e lui non ha più male ad una gamba?

Nel 1964 si parla sempre di sostanza inerte. Ma in realtà anche attiva. In che senso? Cioè secondo Shapiro il placebo può essere qualcosa di inerte e di attivo.

Nel senso che se tu vieni da me e hai male al mignolo, io ti sto dando delle molecole nel momento in cui ti do delle vitamine, ma non è mirato al tuo dolore! Un altro esempio, se per il tuo male al dito io ti do della vitamina C, del potassio e del magnesio, io ti sto dando delle molecole attive ma che non hanno nulla a che fare con il tuo dolore. È un placebo attivo, perché sono effettivamente molecole che hanno un certo effetto, ma non ha nessun correlato con la tipologia di sintomo che si va a studiare.

Domanda esame! che differenza c'è tra un placebo inerte e attivo?

Quindi Shapiro ha introdotto un dibattito proprio sulla questione della decisione medica di somministrare o meno un placebo!

Efficacia del farmaco o del trattamento

Come possiamo dire che un farmaco/trattamento è efficace?

Quando osserviamo effettivi miglioramenti nel paziente, anche a lungo termine direi.

• Pensiamo ad un trattamento.
• Pensiamo in termini di composizione e meccanismi d'azione.
• Possiamo stabilire se il trattamento sia o meno efficace?
• Possiamo quantificare l'efficacia su una scala continua?

Io devo valutare cosa succede da una baseline ad una condizione di test e poi posso fare il confronto tra gruppo placebo e gruppo con farmaco, per osservare proprio il fatto.

Come definire l'effetto placebo

Come definire l'effetto placebo?

Facciamo riferimento a tre contesti diversi per definire il placebo, tre contesti in cui viene utilizzato. Da una parte ci riferiamo ai trial clinici, poi alla ricerca, e poi alla pratica clinica parzialmente.

• Questi tre contesti hanno obiettivi diversi, infatti nel trial clinico il placebo non è voluto, l'obiettivo è quello di ridurre tale effetto a favore del farmaco. Il trialista clinico analizza la molecola, decide di farlo somministrare, si reclutano persone e facciamo un trial a due braccia dove metà persone hanno il farmaco, metà no. La conclusione, l'obiettivo del trial è quello di dimostrare che il farmaco ha un effetto significativamente maggiore rispetto al placebo.
• Nella ricerca è utilizzato, per conoscere. Si dà un placebo ad un paziente, e si osserva come sta poi il paziente! Si studia sia l'effetto placebo che l'effetto negativo quindi il nocebo. L'obiettivo è quello di conoscere l'effetto placebo, e sapere come mai se ti do una sostanza che non ha nulla a che vedere con il dolore che hai, quel dolore ti passa! E osservare la risposta cerebrale anche, infatti i pazienti che ricevono un placebo hanno una certa risposta cerebrale.
• Nella pratica clinica invece, l'obiettivo è quello di conoscere per aumentarne l'efficacia. Tutti i trattamenti medici sono composti da un trattamento attivo che è la molecola, oppure una manipolazione, e sono somministrati in un certo contesto, quindi abbiamo la componente psicologica + la componente fisiologica! In realtà la pratica clinica non è la somma perfetta di queste due componenti, ma abbiamo effettivamente una interazione, per cui se io ne riduco una, riduco in toto l'efficacia del trattamento.

Per esempio, un trattamento farmacologico dato all'insaputa del paziente è meno efficace del trattamento somministrato in forma aperta, quindi informando il paziente.

Il trial clinico

Domanda esame il clinico ha l'obiettivo di aumentare l'effetto del farmaco e ridurre il placebo?

L'obiettivo del trial clinico è dire che il farmaco mirato è più efficace del placebo nel ridurre la sintomatologia.

Quindi nel trial clinico abbiamo un active arm (blu) e un placebo arm (verde).

Nel gruppo verde c'è una fluttuazione del dolore rispetto al verde acqua che è una retta.

Confrontando il trattamento blu rispetto alla retta è estremamente efficace mentre è più discutibile se lo confronto con il verde.

Quindi il placebo in un trial clinico è un trattamento inerte, somministrato ad un gruppo di controllo per testare l'efficacia del trattamento attivo.

In generale quando io somministro un placebo oppure un trattamento, è molto probabile che io abbia un trattamento della sintomatologia. Questo miglioramento è dovuto a tutta una serie di fattori.

Fattori che portano ad un miglioramento

Fattori che portano ad un miglioramento:

Se io somministro un placebo o un trattamento, io ho un miglioramento della sintomatologia! Perché entrano in gioco tanti fattori, che scopriremo piano piano dal corso.

• 1. Fattori specifici. Questo caso è il caso ideale, ovvero io posso dire al paziente che gli somministro un trattamento e che starà meglio solo ed esclusivamente perché ha assunto quel tale principio attivo. Quindi parte dell'efficacia del trattamento è causato dal principio attivo! Il problema è che altri fattori intervengono.
• 2. Fattori metodologici [una domanda su questi all'esame c'è sempre]. Tra questi il primo è la remissione naturale, che è una problematica presente in varie patologie [come ansia, cefalea], che presentano ovvero delle fluttuazioni spontanee. Si parla di storia naturale della malattia intendendo il normale decorso del sintomo e parliamo di remissione naturale, perché per natura di tale patologia i sintomi spariscono o si riducono aspettando del tempo. Questo è un problema! Dentro all'efficacia del farmaco che vado a valutare, devo considerare che il mio sintomo con il passare del tempo ha delle fluttuazioni naturali, perché rischio di scambiarle per efficacia del farmaco, quando questa non è, è un errore! La soluzione, sta nell'introdurre un gruppo di controllo in cui si studia il decorso naturale della malattia e del sintomo.
• Un altro fattore è la regressione verso la media, che è un fenomeno statistico, non è biologico o psicologico. Ipotizziamo di misurare una variabile, la prima misurazione può essere estrema, una temperatura di 42. Ad un certo punto tenderà a ridursi, ad andare verso la sua media, durante la seconda misurazione. Se io prendo un farmaco quando la variabile è estrema, avrò una variazione del parametro molto notevole, perché la seconda misurazione sarà già più vicina alla media, e avrò valori più bassi proprio per questa tendenza a regredire verso la media, e non per l'effetto del farmaco.
• Per esempio, uso un farmaco che abbassa la glicemia. Se lo testo su pazienti con una glicemia altissima in quel momento, probabilmente i valori si abbasseranno, ma non perché il farmaco ha avuto effetto, soltanto perché probabilmente i valori fluttuano e regrediscono verso la media.
• Ci sono altri fattori metodologici che ci portano ad avere una interpretazione errata sull'effetto del farmaco, come per esempio l'Hawthorne effect, l'effetto di essere osservati. Già l'entrare in un trial clinico può modificare la nostra percezione del sintomo, il sapere che potresti ricevere un farmaco piuttosto che un placebo, ha un'efficacia nel modificare dei sintomi, ovviamente non per qualsiasi farmaco questo funziona, per esempio non agisce sui vaccini.
• Un altro problema è il fatto di voler compiacere lo sperimentatore affermando che il trattamento del tuo medico è stato efficace!
• Oppure posso aver fatto errori di misurazione.
• Oppure posso avere fattori cointervenenti non identificati! Come il fatto per esempio di assumere altri farmaci, come in pazienti psichiatrici che prendono tanti farmaci diversi è difficile fare un trial clinico, perché non si capisce quale dei singoli trattamenti ha fatto effetto! Oppure anche soltanto il fatto di partecipare al trial clinico quando stai andando in psicoterapia.
• 3. Fattori aspecifici. Li vedremo dopo, sono i fattori del contesto, i fattori psicologici che portano un trattamento inerte ad un effetto!

16/02/2021 lezione 2

Per controllare i fattori metodologici elencati prima, somministriamo un placebo!

La somministrazione del trattamento dà una riduzione del dolore [active arm], mentre per quanto riguarda la somministrazione del placebo, abbiamo tre diverse possibilità:

L'active arm in blu, ha effettivamente dato una diminuzione del dolore!

Le linee verdi rappresentano le varie possibilità quando si assume il placebo, quindi i possibili risultati di un placebo arm.

Ecco che la linea verde retta dimostra l'assenza di un effetto di riduzione del dolore.

La linea verde ondulata mostra poi una fluttuazione del dolore, quindi la preferenza resta per l'active arm.

La linea tratteggiata invece rappresenta un placebo arm che ha la stessa conseguenza del farmaco, quindi la diminuzione del dolore, ma in un lasso di tempo più ampio.

Il problema dei trial clinici è che spesso la situazione è come nella linea verde tratteggiata.

Gold standard

Gold standard.

Se ne parla nei trial clinici utilizzati per testare l'efficacia dei trattamenti e un gold standard è un trial clinico randomizzato - double blind - placebo controlled.

La storia della medicina è colma di trial clinici, che derivano da tanti anni fa.

Per esempio si parlava di Mesmerismo, ovvero il fatto che ci fosse un fluido magnetico che passava e veniva canalizzato tramite bacchette posizionate sopra agli arti di pazienti che provavano dolore. Benjamin Franklin decise di testare se fosse vero. In un trial clinico bendò i pazienti! Quando i pazienti non erano bendati, questi dichiaravano una diminuzione del dolore esattamente dove li toccava la bacchetta, ma quando erano bendati? Ecco che quando i pazienti venivano bendati indovinavano al 50%.

Stesso discorso per l'omeopatia. Hahnemann, utilizzava compresse di pane confrontate con compresse omeopatiche. Avevano lo stesso effetto! L'omeopatia si è diffusa tantissimo, e come un mistero sappiamo che effettivamente sono vendute tantissimo.

All'interno dei farmaci omeopatici, non c'è nulla! È strano pensare che siano così venduti, perché non servono a nulla in realtà. Sono utilizzati molto soprattutto nella pediatria. I prezzi di questi farmaci, contenenti principalmente zucchero, sono alti rispetto a ciò che effettivamente contengono!

I trial clinici sono ricerche condotte per raccogliere dati sulla sicurezza e sull'efficacia di nuovi farmaci, su nuove procedure cliniche o nuovi dispositivi medicali, sono condotti dopo approvazione di autorità competenti e sono caratterizzati da FASI. [una domanda sulle fasi c'è sempre]

Di fatto il concetto è che i partecipanti ricevono un trattamento, e gli effetti di questo trattamento sono confrontati con gli effetti di un altro trattamento, un trattamento placebo, eseguito su un altro gruppo di partecipanti.

Domanda - come si classificano i trial clinici?

Si possono classificare in base a due parametri:

• Metodo - usato per collocare i partecipanti ai gruppi di trattamento o di controllo. Può essere randomizzato o non randomizzato.
• Il metodo non randomizzato è il più usato, abbiamo una popolazione e lo sperimentatore decide in base ad un determinato criterio chi fa parte di quale gruppo.
• Il metodo randomizzato consiste nel fatto che abbiamo una popolazione, ho tutti i parametri che possono essere utili per la popolazione, metto i parametri nel pc e creo una randomizzazione.

La randomizzazione può essere di vario genere e non è sempre facile randomizzare la popolazione, è fondamentale capire la popolazione di origine. Infatti se prendiamo i partecipanti dalle facoltà di psicologia, partiamo da una popolazione che presenta una maggioranza di soggetti di genere femminile! Devo quindi randomizzare i gruppi in modo da tenere sotto controllo le specificità di ogni popolazione.

Se la popolazione è molto ampia, sarà più facile, avrò casualmente più o meno distribuite eventuali problematiche e più o meno uno stesso numero di maschi e femmine in ogni gruppo.

Ad esempio il dolore cronico è molto peggio sopportato da individui di colore rispetto ai bianchi, quindi la sopportazione del dolore dipende anche dalla cultura!

Oppure per quanto riguarda l'età, i soggetti anziani hanno diversa concezione del dolore rispetto ai giovani.

Randomizzando, possiamo trovare all'interno di ogni gruppo età diverse, etnie diverse.

• Consapevolezza dei partecipanti e del ricercatore in base all'allocazione ai gruppi.

Già il fatto di essere in un trial clinico cambia la nostra percezione del dolore e della situazione, perché siamo sotto controllo in quel momento (Hawthorne effect), quindi siamo già una popolazione diversa rispetto a quella che è esterna al trial clinico.

In un trial nel quale un soggetto sa di essere allocato nel gruppo del placebo, il soggetto avrà aspettative diverse. È importante anche però l'aspettativa del soggetto e anche dello sperimentatore di essere e aver allocato determinati pazienti ad un gruppo o all'altro. Per questo è meglio che il trial sia in doppio cieco!!

• Double - blinding - Sia lo sperimentatore sia i soggetti non sanno a che gruppo sono allocate le persone. Ci sarà una persona che sa come si chiama il trattamento attivo e il placebo (es. gruppo X, gruppo Y). Questa persona dirà allo sperimentatore a quale codice inserire quali pazienti.
• Single - blind invece consiste nel fatto che soltanto i partecipanti non sanno a quale gruppo appartengono. In alcuni trial come quelli chirurgici, lo sperimentatore deve sapere cosa deve fare e a quale gruppo sono allocate quali persone, per poter aprire il paziente e agire con il trattamento o solo aprire il paziente e richiuderlo.

Quindi in definitiva i pazienti sono sempre blind, quello che cambia è lo sperimentatore!

La cosa interessante e importante di questi studi è che le analisi statistiche siano condotte da qualcun altro che sia in cieco, in modo da non avere nessun tipo di bias!! In modo da non avere interpretazioni personali.