Concetti Chiave
- Le varianti genetiche si classificano in rare, a bassa frequenza e comuni, con polimorfismi definiti come varianti con frequenza superiore all'1%.
- Le varianti somatiche si verificano nelle cellule del corpo e possono causare malattie come i tumori, mentre le varianti germinali sono ereditabili.
- Le mutazioni nelle regioni non codificanti influenzano l'espressione genica e il corretto splicing, con possibili conseguenze sulla funzionalità delle proteine.
- Le mutazioni spontanee sono errori casuali durante la replicazione del DNA, mentre le mutazioni indotte sono provocate da agenti esterni come sostanze chimiche o radiazioni.
- I meccanismi delle mutazioni includono errori di appaiamento, slittamento della doppia elica, depurinazione e deaminazione, che possono causare variazioni nel DNA.
Classificazione delle varianti genetiche
Le varianti possono essere classificate in base alla loro diffusione nella popolazione:
• Rare: frequenza inferiore all’1%.
• A bassa frequenza: comprese tra 1% e 5%.
• Comuni: superiori al 5%.
Per convenzione, tutte le varianti con una frequenza superiore all’1% vengono chiamate polimorfismi.
Le varianti si distinguono anche per il tipo di cellule in cui si verificano:
• Varianti somatiche: avvengono nelle cellule del corpo (non germinali). Non vengono trasmesse ai figli ma possono causare malattie come i tumori.
• Perdita di funzione (loss of function): il gene mutato produce una proteina non funzionante o non la produce affatto. Producono malattie recessive poiché servono due geni per produrre la malattia.
• Acquisto di funzione (gain of function): il gene mutato produce una proteina con un’attività anomala o eccessiva (cancro), ma può anche non perdere la sua funzione. Di solito causa malattie dominanti poiché basta un solo gene mutato per avere la malattia.
Mutazioni nelle regioni non codificanti
Le mutazioni nelle regioni non codificanti del gene interessano sequenze che regolano l’espressione genica o il corretto splicing, senza codificare direttamente proteine. Se colpiscono promotori o silencer o regioni di controllo, modificando la quantità di proteina prodotta.
Se la mutazione interessa i siti donatori o accettori di splicing possiamo avere l’esclusione di un isone oppure il mantenimento di un introne.
Se perdiamo un isone avremo la conseguente perdita di una parte della proteina, per cui la proteina potrebbe non funzionare. se manteniamo l’introne, potremmo avere una proteina diversa o talvolta si ha lo scivolamento della cornice di lettura.
Altre volte l’aggiunta di un nucleotide potrebbe formare dei nuovi siti di splicing, ottenendo conseguenze varie.
Mutazioni spontanee e indotte
• Mutazioni spontanee: errori casuali durante la replicazione del DNA che possono avvenire in maniera casuale e soprattutto in maniera molto rara.
• Mutazioni indotte: provocate da agenti esterni (fisici, chimici o biologici) detti agenti mutageni.
Le mutazioni spontanee derivano da errori durante la duplicazione del DNA che sfuggono ai sistemi di controllo e di riparazione.
Tra i principali meccanismi:
• Errori di appaiamento per forme tautomere: le basi azotate possono esistere in forme rare di tautomeri che si appaiano in modo errato (es. A con C o G con T).
• Slittamento della doppia elica: durante la duplicazione se slitta l’elica si possono inserzioni o delezioni di basi (mutazioni frameshift). Le regioni con sequenze ripetute sono “hot spots” per questo tipo di errori.
• Depurinazione: perdita di una purina (A o G), lasciando un buco che viene coperto da un nucleotide a caso.
• Deaminazione: trasformazione spontanea di una base in un’altra base che però è differente da quella precedente, portando un cambiamento nella sequenza del DNA.
Domande da interrogazione
- Qual è la classificazione delle varianti genetiche in base alla loro diffusione nella popolazione?
- Qual è la differenza tra varianti somatiche e varianti germinali?
- Come influenzano le mutazioni nelle regioni non codificanti l'espressione genica?
- Qual è la differenza tra mutazioni spontanee e indotte?
Le varianti genetiche possono essere classificate come rare (frequenza inferiore all'1%), a bassa frequenza (tra 1% e 5%) e comuni (superiori al 5%). Le varianti con frequenza superiore all'1% sono chiamate polimorfismi.
Le varianti somatiche si verificano nelle cellule del corpo e non vengono trasmesse ai figli, mentre le varianti germinali si trovano nelle cellule riproduttive e possono essere ereditate. Le varianti somatiche possono causare malattie come i tumori.
Le mutazioni nelle regioni non codificanti possono alterare l'espressione genica modificando la quantità di proteina prodotta, influenzando promotori, silencer o siti di splicing, con conseguenze sulla funzionalità della proteina.
Le mutazioni spontanee sono errori casuali durante la replicazione del DNA, mentre le mutazioni indotte sono causate da agenti esterni, come fisici, chimici o biologici, noti come agenti mutageni.
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