Ciclo del gaba tra neuroni gabaergici e astrociti

Ciclo del gaba tra neuroni gabaergici e astrociti

Il gaba, principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale, viene sintetizzato a partire dall’acido glutammico attraverso l’azione dell’enzima decarbossilasi dell’acido glutammico. Una volta prodotto, il gaba viene immagazzinato all’interno delle vescicole sinaptiche grazie a un trasportatore vescicolare che sfrutta il gradiente protonico presente nelle vescicole.
Quando arriva un impulso nervoso al terminale presinaptico, il gaba viene liberato nello spazio sinaptico attraverso un meccanismo calcio-dipendente. Dopo essere stato rilasciato, il neurotrasmettitore interagisce con i propri recettori presenti sulla membrana dei neuroni bersaglio, determinando l’effetto inibitorio caratteristico della trasmissione gabaergica.
Terminata la sua azione, il gaba presente nello spazio sinaptico viene rimosso attraverso un processo di ricaptazione. Questo avviene grazie alla presenza di specifici trasportatori localizzati sia sui neuroni gabaergici sia sulle cellule gliali, in particolare sugli astrociti.
Nel neurone, il gaba ricaptato può seguire due differenti destini. Una parte viene nuovamente immagazzinata nelle vescicole sinaptiche e resa disponibile per una successiva liberazione, mentre un’altra parte viene degradata attraverso specifiche vie metaboliche. Durante la degradazione del gaba si formano acido succinico e glutammato, quest’ultimo utilizzato nuovamente dal neurone per sintetizzare nuovo gaba.

Il ruolo degli astrociti nel metabolismo del gaba

Gli astrociti partecipano attivamente al riciclo del gaba e alla regolazione della trasmissione gabaergica. Quando il gaba viene catturato dalle cellule gliali, può essere degradato e trasformato nuovamente in acido glutammico.
Tuttavia, nelle cellule gliali l’acido glutammico non viene utilizzato per la sintesi di nuovo gaba. Gli astrociti possiedono infatti un proprio patrimonio di glutammato destinato alla sintesi proteica e ad altre funzioni cellulari. Per questo motivo, il glutammato proveniente dal metabolismo del gaba viene trasformato in glutammina.
La conversione del glutammato in glutammina è un passaggio fondamentale perché il glutammato libero non può essere rilasciato direttamente nello spazio extracellulare. Un’elevata concentrazione di glutammato al di fuori delle cellule sarebbe infatti tossica e potrebbe provocare un’eccessiva stimolazione neuronale.
La glutammina prodotta dagli astrociti viene quindi liberata e successivamente catturata dai neuroni attraverso specifici sistemi di trasporto. All’interno del neurone, la glutammina viene riconvertita in glutammato, che può essere utilizzato come precursore per la sintesi di nuovo gaba.
Questo meccanismo permette quindi uno scambio continuo tra neuroni gabaergici e astrociti: il neurone utilizza il glutammato per produrre gaba, il gaba viene liberato e successivamente ricaptato, mentre l’astrocita contribuisce al riciclo dei prodotti metabolici trasformandoli in glutammina.

Ciclo glutammato-glutammina nella trasmissione glutammatergica

Lo stesso principio di riciclo è presente anche nella trasmissione glutammatergica. Nelle sinapsi glutammatergiche il glutammato viene liberato dal neurone presinaptico, si lega ai propri recettori e successivamente viene rimosso dallo spazio sinaptico attraverso specifici trasportatori.
Il glutammato non può infatti rimanere nel liquido extracellulare perché, a concentrazioni elevate, può risultare tossico e determinare un’eccessiva attivazione dei neuroni.
Per questo motivo il glutammato viene ricaptato sia dai neuroni sia dalle cellule gliali. Negli astrociti viene trasformato in glutammina e successivamente restituito ai neuroni glutammatergici. Una volta entrata nel neurone, la glutammina viene riconvertita in glutammato, che potrà essere nuovamente utilizzato come neurotrasmettitore.
Il ciclo glutammato-glutammina rappresenta quindi un meccanismo fondamentale per mantenere stabile la concentrazione dei neurotrasmettitori eccitatori e inibitori nel sistema nervoso centrale.

Neurotrasportatori del gaba nei terminali gabaergici e negli astrociti

La ricaptazione del gaba avviene attraverso specifici neurotrasportatori appartenenti alla famiglia dei trasportatori sodio/cloro dipendenti. Questi trasportatori sono costituiti da dodici regioni transmembrana ad alfa elica unite da anse intracellulari ed extracellulari.
La particolare struttura tridimensionale del trasportatore permette la formazione di un canale attraverso il quale il gaba può entrare nelle cellule neuronali e gliali insieme agli ioni sodio e cloro.
Questi trasportatori appartengono alla superfamiglia dei solute carriers, indicata con la sigla slc. In particolare, il trasportatore del gaba appartiene alla famiglia slc6, che comprende numerosi sistemi di trasporto coinvolti nella regolazione della concentrazione extracellulare di diversi neurotrasmettitori.
Esistono differenti sottotipi di trasportatori per il gaba, distribuiti in modo diverso tra neuroni e cellule gliali.
Il gat1 è il principale trasportatore presente nei neuroni gabaergici e permette la ricaptazione del neurotrasmettitore direttamente nei terminali nervosi.
I trasportatori gat2 e gat3 sono invece maggiormente presenti nelle cellule gliali, in particolare negli astrociti, dove partecipano alla rimozione del gaba dallo spazio extracellulare e al suo metabolismo.
La presenza di diversi sottotipi di trasportatori permette una regolazione precisa della trasmissione gabaergica. Su questi sistemi agisce anche un farmaco antiepilettico chiamato tiagabina, che inibisce il trasportatore gat1 aumentando la quantità di gaba disponibile nello spazio sinaptico.
L’aumento della concentrazione extracellulare di gaba determina un potenziamento dell’inibizione neuronale e contribuisce all’effetto terapeutico della tiagabina nel controllo delle crisi epilettiche.

Recettori per il gaba

I recettori attraverso cui il gaba esercita la propria azione appartengono principalmente a due grandi famiglie: i recettori gaba-a e i recettori gaba-b.
I recettori gaba-a sono recettori canale, cioè strutture che formano direttamente un canale ionico nella membrana cellulare. Quando il gaba si lega a questi recettori, modifica il flusso degli ioni attraverso la membrana neuronale e determina un effetto inibitorio.
I recettori gaba-b appartengono invece alla categoria dei recettori associati a proteine g. La loro attivazione non produce direttamente l’apertura di un canale ionico, ma attiva una cascata di segnali intracellulari che modifica l’attività neuronale.
Un agonista specifico dei recettori gaba-b è il baclofen, una molecola analoga al gaba conosciuta anche come p-clorofenilgaba. Il baclofen viene utilizzato per la sua capacità di ridurre l’attività neuronale e trova impiego soprattutto nel trattamento della spasticità muscolare.
I recettori gaba-b presentano caratteristiche farmacologiche differenti rispetto ai recettori gaba-a. Non sono sensibili alla bicucullina, che rappresenta invece un antagonista classico dei recettori gaba-a.
Inoltre, i recettori gaba-b non vengono modulati dalle benzodiazepine e dai barbiturici, farmaci che agiscono principalmente sui recettori gaba-a aumentando l’effetto inibitorio del gaba.
La presenza di diverse classi di recettori gaba permette quindi al sistema nervoso centrale di modulare l’inibizione neuronale attraverso meccanismi differenti, garantendo un controllo complesso e preciso dell’attività delle reti nervose.