Barbiturici: caratteristiche generali

Barbiturici: caratteristiche generali

I barbiturici sono tra i più antichi farmaci ipnotici. Oggi vengono utilizzati raramente per indurre il sonno, ma conservano un interesse storico e trovano impiego come anestetici generali, soprattutto per interventi di breve durata, e come farmaci antiepilettici.

Agiscono sul sistema nervoso centrale (snc) esercitando un effetto depressivo aspecifico che riduce l’attività neuronale. A dosi crescenti possono influenzare la muscolatura striata, liscia e cardiaca. L’effetto dipende dalla dose, dal tipo di barbiturico e dalla modalità di somministrazione. Possono quindi produrre effetti sedativi, ipnotici o anestetici.

Meccanismi d’azione

I barbiturici agiscono sul recettore gaba-a, un recettore-canale permeabile agli ioni cloruro. Si legano a un sito distinto da quello del gaba, favorendone l’azione e aumentando la durata e la frequenza di apertura del canale. L’ingresso di cloruro provoca iperpolarizzazione della cellula e riduce la trasmissione nervosa.

A dosi elevate possono aprire direttamente il canale anche in assenza di gaba. Questo meccanismo contribuisce alla loro elevata tossicità, poiché può provocare una profonda depressione del sistema nervoso centrale, compresi i centri che controllano la respirazione. Per questo motivo non sono farmaci sicuri e possono causare dipendenza.

I barbiturici interferiscono anche con i canali del sodio e del calcio, voltaggio-dipendenti e non, e possono disaccoppiare la fosforilazione ossidativa, alterando il trasporto degli elettroni. Inoltre, riducono l’eccitabilità dei neuroni glutammatergici e colinergici, soprattutto nel sistema reticolare attivante, coinvolto nel mantenimento dello stato di attivazione cerebrale.

A dosi inferiori a quelle terapeutiche possono manifestare un effetto paradosso eccitatorio, perché inizialmente inibiscono le sinapsi inibitorie. A dosi terapeutiche deprimono anche le sinapsi eccitatorie. Possono inoltre inibire l’anidrasi carbonica centrale, enzima coinvolto nell’equilibrio tra acido carbonico e bicarbonato.

Effetti sul sonno e tolleranza

Le prime somministrazioni riducono il sonno rem, che può essere temporaneamente soppresso. Con l’uso ripetuto, le fasi del sonno tendono a riavvicinarsi ai ritmi fisiologici. I barbiturici inducono tolleranza, rendendo necessario aumentare progressivamente la dose per mantenere l’effetto.

Sono induttori degli enzimi epatici, in particolare del citocromo p450, e accelerano il proprio metabolismo e quello di numerosi altri farmaci. Questa caratteristica può ridurre l’efficacia e la durata d’azione delle sostanze assunte contemporaneamente. Il metabolismo rende generalmente le molecole più idrofile, facilitandone l’eliminazione e riducendone la capacità di attraversare la barriera ematoencefalica.

Metabolismo dei barbiturici

Il metabolismo avviene principalmente attraverso alcune isoforme del citocromo p450. Le reazioni comprendono l’ossidazione dei sostituenti alifatici e aromatici, con possibile formazione di metaboliti chirali. L’ossidazione terminale di una catena laterale può produrre un alcol primario, successivamente trasformabile in acido.

Nei fenilbarbiturici può verificarsi l’idrossilazione dell’anello aromatico attraverso un epossido intermedio, dal quale si possono formare fenoli o dioli. Anche le catene alcheniche possono essere ossidate, con formazione di epossidi che, dopo apertura, producono alcoli o dioli. Altre trasformazioni comprendono l’ossidazione dell’azoto con formazione di n-ossidi, la n-dealchilazione degli n-metilbarbiturici e la desolforazione dei tiobarbiturici. L’anello ureidico può infine subire idrolisi, generando prodotti di degradazione.

Struttura chimica

Tutti i barbiturici derivano dall’acido barbiturico, che da solo non possiede un’attività significativa sul sistema nervoso centrale. L’attività farmacologica compare con l’introduzione di due sostituenti sul carbonio in posizione 5. La lunghezza e la natura di queste catene influenzano l’attività del farmaco. I sostituenti possono essere alifatici, aromatici oppure uno alifatico e uno aromatico. Gli n-metilbarbiturici presentano inoltre un gruppo metilico legato a un atomo di azoto.