Concetti Chiave
- Le caspasi inattive si attivano attraverso due vie principali: estrinseca e mitocondriale, coinvolgendo diverse proteine adattatrici.
- La via estrinseca attiva le caspasi-8 tramite recettori di morte e la proteina FADD, che funge da adattatore per attivare le caspasi.
- La via mitocondriale coinvolge le caspasi-9 e Apaf-1, il quale si attiva quando il citocromo c viene rilasciato dal mitocondrio.
- Le proteine Bcl-2 regolano l'uscita del citocromo c; le pro-apoptotiche favoriscono la fuoriuscita, mentre le anti-apoptotiche la bloccano.
- I fattori di sopravvivenza influenzano l'apoptosi attivando percorsi di segnalazione che disattivano proteine come Bad, permettendo l'azione di Bcl-2.
Le caspasi quindi sono presenti, ma inattive. Per attivarle c’è la via estrinseca e la via mitocondriale.
1)Via estrinseca: si serve di recettori sulla membrana della cellula che si attivano quando legano un ligando di morte. Quando il ligando interagisce con il recettore, diciamo che sono attratti anche tutti gli altri recettori, i quali si mettono attorno. Quando si mettono attorno formano un dominio al quale si lega FADD, una proteina che fa da adattatrice. A questo punto la FADD funge da base per far mettere tante caspasi-8 inattive vicine, in modo che possono attivarsi tra di loro (immagina FADD come un portabicchieri: metti tanti bicchieri dentro vicini). Caspasi-8 attiva anche una Bid che si dirige dal mitocondrio a far uscire anche citocromo c.
Via mitocondriale dell'attivazione
2) Via mitocondriale: in questo caso le protagoniste sono le caspasi-9 inattive. Queste caspasi-9 hanno il dominio CARD col quale interagiscono tra di loro. Qui invece della FADD abbiamo Apaf-1 che è il loro attivatore.
Sia Apaf-1 che caspasi-9 sono nel citoplasma, ma non interagiscono perché Apaf-1 ha una forma che glielo impedisce. Il cambio di forma affinché possano interagire avviene quando il mitocondrio diventa permeabile (MOMP: permeabilizzazione del mitocondrio) e lascia fuoriuscire il citocromo c. Una volta fuoriuscito avviene il cambio conformazionale di Apaf-1, il quale forma un eptamero (immaginatelo come un candelabro a sette bracci). A questo punto Apaf-1 ha una conformazione tale da ospitare le caspasi-9, mettendole vicine e lasciando che si attivino a vicenda. Questa sorta di candelabro fatto da Apaf-1 e caspasi-9 è chiamato apoptosoma.
A questo punto caspasi-9 può attivare altre pro-caspasi esecutrici come caspasi-3 e caspasi-7.
Ruolo delle proteine Bcl-2
Abbiamo detto che esce questo citocromo c dal mitocondrio, ma cos’è che lo fa uscire?
L’uscita del citocromo c avviene per le proteine della famiglia Bcl-2, che si trovano sulla membrana esterna del mitocondrio. In questa famiglia ci sono sia proteine che favoriscono la fuoriuscita di citocromo c, che sono le pro-apoptotiche, e sia proteine che bloccano la fuoriuscita di citocromo c, quindi le anti-apoptotiche.
Le anti-apoptotiche sono le Bcl-2 stesse, mentre le pro-apoptotiche sono Bax, Bak e altre.
Bax e Bak fanno fuoriuscire il citocromo c, perché si mettono vicine per formare un canale sulla membrana del mitocondrio, attraverso il quale esce il citocromo c. Al contrario le Bcl-2 bloccano queste Bax e Bak e impediscono la creazione del canale.
Fattori di sopravvivenza e apoptosi
Ora ci sono vari modi per vedere se prevalgono le pro-apoptotiche o le anti-apoptotiche.
Un caso per fare un esempio è: Bcl-2 è solitamente bloccata da una proteina Bad, quindi la cellula tende sempre a fare l’apoptosi. Però quando c’è un fattore di sopravvivenza, questo fattore attiva il processo di segnalazione PI3K/Akt che finisce per attivare una chinasi che andrà a disattivare Bad. Quindi Bcl-2 è libera di bloccare la fuoriuscita di citocromo c.
Altro esempio può essere p53, che se decide di far morire la cellula, si mette sul gene di una proteina pro-apoptotica e ne favorisce la produzione.
La cellula abbiamo detto tende a fare l’apoptosi, che può essere bloccata da questi fattori di sopravvivenza. Un altro modo per evitare l’apoptosi è quello di bloccare le caspasi. Questo compito è svolto dalle IAP che sono come una custodia che blocca le caspasi. Lo stesso mitocondrio produce anche la proteina Smac che toglie le IAP e libera le caspasi.
Così il mitocondrio può sia liberare citocromo c e sia Smac per consentire l’apoptosi.
Domande da interrogazione
- Quali sono le due vie principali per l'attivazione delle caspasi?
- Come avviene l'attivazione delle caspasi-9 nella via mitocondriale?
- Qual è il ruolo delle proteine Bcl-2 nell'apoptosi?
- Come i fattori di sopravvivenza influenzano l'apoptosi?
- Qual è il ruolo della proteina Smac nel processo apoptotico?
Le due vie principali per l'attivazione delle caspasi sono la via estrinseca, che coinvolge recettori sulla membrana cellulare e la proteina FADD, e la via mitocondriale, che coinvolge le caspasi-9 e la proteina Apaf-1.
Nella via mitocondriale, le caspasi-9 inattive si attivano quando il citocromo c esce dal mitocondrio, permettendo ad Apaf-1 di cambiare conformazione e formare un apoptosoma, che ospita le caspasi-9 e consente la loro attivazione reciproca.
Le proteine Bcl-2 regolano l'apoptosi bloccando o favorendo l'uscita del citocromo c dal mitocondrio; le Bcl-2 sono anti-apoptotiche e impediscono la fuoriuscita, mentre le proteine pro-apoptotiche come Bax e Bak favoriscono la formazione di un canale per la sua fuoriuscita.
I fattori di sopravvivenza attivano la segnalazione PI3K/Akt, che disattiva la proteina Bad, liberando così Bcl-2 per bloccare la fuoriuscita di citocromo c e prevenire l'apoptosi.
La proteina Smac, prodotta dal mitocondrio, rimuove le IAP che bloccano le caspasi, permettendo così l'attivazione delle caspasi e facilitando il processo di apoptosi.
Accedi a tutti gli appunti
Tutor AI: studia meglio e in meno tempo
