Concetti Chiave
- Il legame tra efficienza di riparazione del DNA e tumorigenesi è evidenziato da condizioni come l'ataxia teleangectasia, caratterizzata da mutazioni nel gene ATM che aumentano il rischio di tumori.
- La mutazione di entrambe le copie del gene ATM comporta una probabilità 100 volte superiore di sviluppare tumori, mentre una sola mutazione aumenta la suscettibilità al carcinoma della mammella.
- L'xeroderma pigmentoso è una malattia genetica che compromette la riparazione dei danni causati dai raggi UV, elevando il rischio di tumori cutanei.
- Esiste una variabilità genetica tra individui nella capacità di riparazione del DNA, influenzando la suscettibilità ai mutageni e, di conseguenza, allo sviluppo di cancro.
- I fattori ambientali e genetici combinati determinano la probabilità di sviluppare tumori, con stili di vita e esposizione a mutageni che giocano un ruolo cruciale.
Legame tra riparazione del DNA e tumori
Esiste uno stretto legame causa-effetto fra efficienza di riparazione dei danni al DNA e tumorigenesi. Si ponga infatti l’attenzione sull’ataxia teleangectasia (AT), i cui sintomi sono ipersensibilità alle radiazioni ionizzanti e predisposizione a leucemie e altri tumori perché i soggetti presentano mutazioni inattivanti entrambe le copie del gene ATM codificante per una chinasi di fondamentale importanza che si attiva quando si verificano rotture del doppio filamento di DNA, che a sua volta attiva una serie di proteine importanti per il blocco del ciclo cellulare, come la p53, e per l’attivazione del sistema di riparazione del DNA (unione non omologa delle estremità). L’ATM è anche in grado di fosforilare H2AX che codifica per un istone fondamentale per DSB repair (double stand break). L’ATM è perciò un caretaker, un guardiano, del genoma. Ne consegue che gli individui con mutazioni in entrambi gli alleli ATM, hanno probabilità molto elevata, 100 volte superiore, di sviluppare tumori. Invece gli individui con 1 solo allele ATM mutato sono sani, ma hanno suscettibilità a sviluppare tumori (2,3 volte superiore rispetto agli individui sani); in particolare sono suscettibili al carcinoma della mammella.
Anche l’xeroderma pigmentoso, ossia una rara malattia genetica dovuta a incapacità di riparazione del danno UV, causa un elevato rischio di tumori della pelle.
Variabilità genetica e suscettibilità al cancro
Più in generale negli individui normali esiste una variabilità genetica individuale nella efficienza dei sistemi di riparazione dei danni del DNA, esiste dunque una diversa suscettibilità all’esposizione ai mutageni. Sono quindi fattori ambientali, come stile di vita, esposizione a mutageni, e basi genetiche individuali, come mutazioni in geni strategici e inefficiente riparazione dei danni al DNA, a determinare la probabilità di sviluppare un cancro.
N.B.: la capacità di riparazione del DNA dei pazienti con melanoma maligno cutaneo è inferiore a quella dei normali in modo statisticamente significativo.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo del gene ATM nella riparazione del DNA e nella tumorigenesi?
- Come influisce l'xeroderma pigmentoso sul rischio di tumori?
- Quali fattori contribuiscono alla variabilità nella suscettibilità al cancro?
Il gene ATM codifica per una chinasi fondamentale che si attiva in caso di rotture del DNA, attivando proteine cruciali per il blocco del ciclo cellulare e la riparazione del DNA. Mutazioni in entrambe le copie del gene ATM aumentano significativamente il rischio di sviluppare tumori, rendendo ATM un "guardiano" del genoma.
L'xeroderma pigmentoso è una malattia genetica che comporta un'incapacità di riparare i danni causati dai raggi UV, aumentando notevolmente il rischio di sviluppare tumori della pelle.
La suscettibilità al cancro varia tra gli individui a causa di fattori genetici, come mutazioni in geni chiave e l'efficienza dei sistemi di riparazione del DNA, insieme a fattori ambientali come lo stile di vita e l'esposizione a mutageni.
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