Concetti Chiave
- La tolleranza periferica implica la mancanza di risposta immunitaria agli antigeni self nei tessuti secondari, mantenuta dal riconoscimento degli antigeni in assenza di costimolatori.
- Il meccanismo di non-attivazione dei linfociti T avviene quando gli antigeni self sono presentati da APC non stimolate, preservando la tolleranza al self.
- I costimolatori sono essenziali per la proliferazione e il differenziamento dei linfociti T naive, senza di essi i linfociti possono rimanere anergici.
- B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86) sono molecole costimolatorie espresse da APC professioniste, che interagiscono con i recettori CD28 e CTLA-4 sui linfociti T.
- CD28 attiva i linfociti T naive, mentre CTLA-4 li inibisce, avendo una maggiore affinità per le molecole B7, il che determina una predominanza della risposta inibitoria.
Definizione di tolleranza periferica
Per tolleranza periferica si intende la mancata responsività fisiologica ad antigeni self presenti nei tessuti secondari e solitamente non negli organi linfoidi primari. Essa è indotta dal riconoscimento degli antigeni self (segnale 1) in assenza di livelli adeguati dei costimolatori necessari per l’attivazione dei linfociti.
Meccanismo di non-attivazione dei linfociti T
Gli antigeni self vengono presentati da APC che non sono state stimolate e che quindi non producono molecole di costimolo; questo porta alla non-attivazione dei linfociti T, permettendo il mantenimento della tolleranza periferica al self verso gli antigeni che non sono stati sottoposti a delezione clonale.
Questo meccanismo consente che molte malattie autoimmuni sia evitate, se non nel caso di particolari mutazioni genetiche [che verranno trattate].
Ruolo dei costimolatori nella proliferazione
Oltre al riconoscimento dell’antigene, per la proliferazione e il differenziamento dei linfociti T naive sono necessari segnali, detti costimolatori, forniti da molecole espresse dalle APC. Infatti, in assenza di costimolazione, i linfociti T che riconoscono l’antigene non si attivano o entrano in una condizione di prolungata incapacità di rispondere all’antigene (anergia).
Queste molecole comprendono sia segnali attivatori (costimolatori) sia inibitori (coinibitori).
Molecole costimolatorie e loro funzioni
Le molecole costimolatorie meglio studiate finora sono B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86); esse vengono espresse sulla superficie di DC, macrofagi e linfociti B (cioè APC professioniste) e fanno parte della superfamiglia delle immunoglobuline, in quanto presentano una struttura a loro analogia (a livello del dominio extracellulare, N-terminale: un dominio costante e dei domini variabili). I recettori di B7-1 e B7-2 sul linfocita T naive sono due dimeri, CD28 e CTLA-4, composti anch’essi dai domini variabili delle Ig.
Differenze tra CD28 e CTLA-4
Pur avendo struttura simile, CD28 e CTLA-4 svolgono una funzione molto diversa: CD28 è un recettore attivatore espresso dai linfociti T naive, la cui funzione principale è attivare i linfociti T naive e la risposta immunitaria; CTLA-4 è un recettore inibitore espresso dai linfociti Treg e T attivati, che provoca l’inibizione dell’attivazione dei linfociti T.
Inoltre, CTLA-4 lega con maggiore avidità B7 rispetto a CD28, quindi la sua risposta prevale su quella indotta dal legame CD28 – B7.
Funzione di ICOS e ICOS-L
Un altro costimolatore è ICOS-L, che viene espresso su DC, macrofagi, linfociti B e altre cellule; il suo recettore è ICOS (simile a CD28) e viene espresso sui linfociti T attivati e sui linfociti TFH. L’espressione di ICOS induce nel linfocita T attivato una funzione particolare, ovvero la generazione dei linfociti T helper follicolari.
Domande da interrogazione
- Che cos'è la tolleranza periferica e come si manifesta?
- Qual è il meccanismo che porta alla non-attivazione dei linfociti T?
- Qual è il ruolo dei costimolatori nella proliferazione dei linfociti T?
- Quali sono le differenze tra CD28 e CTLA-4?
La tolleranza periferica è la mancata responsività fisiologica ad antigeni self nei tessuti secondari, indotta dal riconoscimento di questi antigeni in assenza di costimolatori adeguati per l'attivazione dei linfociti (come descritto nel testo).
Gli antigeni self vengono presentati da APC non stimolate, che non producono costimolatori, portando alla non-attivazione dei linfociti T e mantenendo la tolleranza periferica (come spiegato nel testo).
I costimolatori sono segnali necessari per la proliferazione e il differenziamento dei linfociti T naive; in assenza di costimolazione, i linfociti T non si attivano o diventano anergici (come evidenziato nel testo).
CD28 è un recettore attivatore che stimola i linfociti T naive, mentre CTLA-4 è un recettore inibitore che sopprime l'attivazione dei linfociti T, legando B7 con maggiore avidità rispetto a CD28 (come descritto nel testo).
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