Concetti Chiave
- Il riconoscimento del complesso MHC-peptide da parte dei linfociti T attiva la cellula dendritica, che inizia a esprimere B7 e a secernere citochine.
- Le molecole di adesione sono fondamentali per il traffico delle cellule immuni e mediano l'interazione tra linfociti T naive e APC, facilitando il legame iniziale.
- Difetti genetici nelle molecole di adesione possono portare a malattie come LAD1 e LAD2, con conseguenze diverse sulla salute e sullo sviluppo.
- LAD1 è causata dalla mancanza di espressione delle integrine2, mentre LAD2 è legata a un difetto nella fucosilazione dei carboidrati, influenzando le interazioni cellulari.
- Le risposte cellulo-mediate possono essere preservate nonostante i difetti nelle molecole di adesione grazie alla ridondanza di altre molecole che supportano le interazioni immunitarie.
Interazione tra linfociti T e DC
In presenza o assenza di molecole costimolatorie, il linfocita T riconosce, tramite TCR, il complesso MHC-peptide sulla DC; questo porta il linfocita T a esprimere sulla sua superficie il ligando di CD40 (CD40L), che si lega al CD40 espresso sulla DC. L’interazione CD40–CD40L porta all’attivazione della cellula dendritica, che inizia a esprimere B7 e a secernere citochine; queste molecole potenziano l’attivazione dei linfociti T, e di conseguenza determinano un aumento della proliferazione (che in parte era già stata indotta dal riconoscimento dell’antigene) e della differenziazione delle cellule T stesse.
Tutto quello che è stato appena esposto è permesso grazie all’espressione di molecole di adesione.
Ruolo delle molecole di adesione
Esistono vari tipi di molecole di adesione che variano a seconda delle cellule coinvolte nel legame con i linfociti T, come HEV, APC, endotelio mucosale o attivato.
Le molecole di adesione svolgono un ruolo importante nel traffico delle cellule immuni, per es. la DC, una volta attivata, modifica l’espressione delle molecole di adesione per poter uscire dal tessuto e migrare tramite i linfatici verso gli organi linfoidi secondari.
Inoltre, queste cellule mediano l’interazione tra i linfociti T naive e le APC (es. DC).
Inizialmente, il legame tra il linfocita T naive CD4+ e la APC avviene attraverso un’interazione a bassa affinità, per es. tra LFA-1 – ICAM-1. Questo permette il secondo legame con eventuale riconoscimento tra TRC e MHC di classe II; se il riconoscimento avviene con una buona affinità, viene trasdotto il segnale che permette il cambiamento conformazione di LFA-1 e, di conseguenza, aumenta la sua affinità consentendo un prolungato contatto tra le cellule.
[stesso meccanismo che permette il rolling e la successiva diapedesi del linfocita T attraverso le cellule di HEV]
Difetti genetici e malattie correlate
Difetti genetici che interessano le molecole di adesione e le loro interazioni determinano delle malattie genetiche, anche gravi: un esempio sono LAD1 e LAD2.
La LAD di tipo 1 è il risultato della mancanza dell’espressione delle integrine2, dovuta a una mutazione nel gene CD18 (che le codifica). Questo comporta che LFA-1 e MAC-1 non siano espresse e che, quindi, l’interazione attraverso I-CAM e V-CAM sull’endotelio venga bloccata.
Tuttavia, le risposte cellulo-mediate sono preservate grazie a ridondanza di altre molecole.
La LAD di tipo 2 risulta da un difetto nella fucosilazione dei carboidrati; per questo motivo, mancano i carboidrati sialyl–LewisX e di conseguenza viene inibita l’interazione con le E- e le P-selectine endoteliali.
L’immunodeficienza data da LAD2 è meno severa, anche se sono state evidenziate correlazioni tra questo tipo di difetto e ritardo nella crescita, dismorfia e deficit neurologici.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo delle molecole costimolatorie nell'attivazione dei linfociti T?
- Come influenzano le molecole di adesione il traffico delle cellule immuni?
- Quali sono le conseguenze dei difetti genetici nelle molecole di adesione?
- In che modo il legame iniziale tra linfociti T e APC avviene a bassa affinità?
Le molecole costimolatorie, come CD40L, sono fondamentali per l'attivazione dei linfociti T. Quando un linfocita T riconosce il complesso MHC-peptide sulla cellula dendritica (DC), esprime CD40L che si lega al CD40 sulla DC, attivandola e portando all'espressione di B7 e alla secrezione di citochine, potenziando così l'attivazione e la proliferazione dei linfociti T.
Le molecole di adesione sono cruciali per il traffico delle cellule immuni, poiché permettono alla DC attivata di modificare la propria espressione e migrare verso gli organi linfoidi secondari. Inoltre, mediano l'interazione tra linfociti T naive e APC, facilitando il legame iniziale e il riconoscimento dell'antigene.
I difetti genetici nelle molecole di adesione possono portare a malattie gravi come LAD1 e LAD2. La LAD1 è causata dalla mancanza di integrine, bloccando l'interazione con l'endotelio, mentre la LAD2 è dovuta a un difetto nella fucosilazione, inibendo l'interazione con le selettine endoteliali. Entrambi i difetti influenzano negativamente il sistema immunitario.
Il legame iniziale tra linfociti T naive CD4+ e APC avviene attraverso interazioni a bassa affinità, come quella tra LFA-1 e ICAM-1. Questo legame consente un secondo riconoscimento tra TCR e MHC di classe II, che, se avviene con buona affinità, aumenta l'affinità di LFA-1 e favorisce un contatto prolungato tra le cellule.
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