Concetti Chiave
- L'attivazione diretta dei CTL avviene quando le cellule dendritiche infettate presentano antigeni alle cellule T CD8+ naïve tramite il MHC di classe I.
- Nell'attivazione bystander, le citochine IL-12 e IL-18 stimolano le cellule CD8+ naïve senza necessità di presentazione diretta dell'antigene.
- I CTL inducono apoptosi nelle cellule bersaglio, portando alla frammentazione del DNA e alla formazione di corpi apoptotici eliminati dai macrofagi.
- Le risposte di memoria dei CTL sono più deboli senza l'interazione con CD4+, limitando la produzione di cellule di memoria.
- I CTL uccidono le cellule bersaglio solo tramite riconoscimento diretto del MHC, senza effetti collateralmente sulle cellule vicine non infettate.
Attivazione diretta dei CTL
Si possono avere anche altri due tipi di attivazione dei CTL da parte delle APC: diretta e bystander.
• Nell’attivazione diretta si ha una cellula dendritica attivata che potrebbe essere infettata da virus o batteri, oppure che presenta gli antigeni alla cellula T CD8+ naïve con le molecole del MHC di classe I e con i costimoli (B7) tramite cross-presentazione. In questo caso, lo stimolo induce la produzione di CTL effettrici.
Attivazione bystander dei CTL
• A volte la dendritica attivata, che produce citochine come IL-12 e IL-18, le quali stimolano principalmente la differenziazione in T helper 1, può attivare cellule naïve CD8+, anche senza presentazione diretta dell’antigene, in maniera bystander. Non c’è stato quindi riconoscimento diretto dell’antigene, ma l’attivazione attraverso IL-12 e IL-18 stimola la cellula a produrre IFN-γ. Questa produzione di IFN-γ può attivare i macrofagi e altre cellule, promuovendo la loro resistenza a batteri e virus.
Risposte di memoria dei CTL
Tornando all’attivazione dei CTL senza CD4+, quindi “helpless”, la risposta primaria dei CD8+ può essere indotta dalla presentazione dell’antigene (direct activation) oppure dalle citochine (bystander activation). Quest’ultima avviene soprattutto nei casi di risposte a batteri intracellulari come la Listeria monocytogenes (Gram positivo), o la Burkholderia pseudomallei (Gram negativo) o il virus dell’influenza.
In questo caso le risposte di memoria sono un più deboli perché manca il CD4+ (che influenza soprattutto la produzione delle cellule memoria) e quindi ne viene inibita la produzione che avviene in bassa quantità.
A.
Processo di apoptosi indotto dai CTL
Cellula bersaglio normale, non attaccata.
B. Cellula bersaglio dopo essere stata attaccata dal CTL: si può notare che la cromatina cambia, comincia ad addensarsi e il citoplasma comincia a formare delle vescicole che vengono poi rilasciate (blebby).
C. Nella situazione finale il nucleo è completamente addensato e una parte di DNA si è già frammentata ed è fuoriuscita dalla cellula sotto forma di corpi apoptotici. Questo tipo di interazione dei CTL induce infatti nelle cellule target apoptosi, non necrosi, impedendo il rilascio degli eventuali patogeni all’interno della cellula stessa; il tutto viene frammentato, distrutto (compreso il DNA virale) e rinchiuso nei corpi apoptotici poi captati dai macrofagi ed ulteriormente eliminati.
Differenze tra CTL e macrofagi
È importante evidenziare che se i CTL possono essere attivati in forma bystander dalle citochine, l’uccisione della cellula bersaglio avviene soltanto per riconoscimento diretto tramite il MHC, non c’è bystander killing. Questo è differente dai macrofagi attivati dai T helper 1, poiché in tal caso ci può essere bystander killing da parte del macrofago. I CTL per uccidere il target devono riconoscerlo e rilasciare le vescicole solo a livello di quel target, per poi allontanarsi una volta indotta la morte programmata. Le cellule vicine, non infettate, non vengono quindi intaccate.
Domande da interrogazione
- Qual è il meccanismo di attivazione diretta dei CTL?
- Come avviene l'attivazione bystander dei CTL?
- Qual è l'impatto della mancanza di CD4+ sulla risposta di memoria dei CTL?
- Qual è la differenza principale tra l'azione dei CTL e quella dei macrofagi?
L'attivazione diretta dei CTL avviene tramite cellule dendritiche attivate che presentano antigeni alle cellule T CD8+ naïve attraverso le molecole del MHC di classe I e costimoli come B7, inducendo la produzione di CTL effettrici.
L'attivazione bystander dei CTL si verifica quando cellule dendritiche attivate rilasciano citochine come IL-12 e IL-18, stimolando le cellule naïve CD8+ a produrre IFN-γ, anche senza presentazione diretta dell'antigene.
La mancanza di CD4+ inibisce la produzione di cellule di memoria, rendendo le risposte di memoria dei CTL più deboli, poiché la loro attivazione dipende sia dalla presentazione dell'antigene che dalle citochine.
I CTL uccidono le cellule bersaglio solo tramite riconoscimento diretto dell'antigene, mentre i macrofagi possono effettuare bystander killing, attaccando anche cellule vicine non infettate se attivati dai T helper 1.
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